Een team onder leiding van wetenschappers van het Van Andel Research Institute (VARI) heeft voor het eerst de structuur op atomair niveau onthuld van een veelbelovend medicijndoelwit voor aandoeningen zoals beroerte en traumatisch hersenletsel.

TRPM4 genoemd, dit eiwit wordt in weefsels door het hele lichaam aangetroffen, inclusief de hersenen, hart, nier, dikke darm en darmen, waar het een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de bloedstroom via bloedvatvernauwing, evenals bij het instellen van het hartritme en het matigen van immuunresponsen.

"Het is van vitaal belang om de rol te begrijpen die TRPM4 speelt bij het reguleren van de bloedsomloop, maar jarenlang wordt het onderzoek beperkt door een gebrek aan inzicht in de moleculaire architectuur, " zei Wei Lu, doctoraat, een assistent-professor bij VARI en hoofdauteur van een studie die de structuur van TRPM4 beschrijft, vandaag gepubliceerd in Natuur . "Onze bevindingen geven niet alleen een gedetailleerd, kaart op atomair niveau van dit cruciale eiwit, maar onthullen ook volledig onverwachte facetten van zijn make-up."

TRPM4 is van cruciaal belang bij het reguleren van de bloedtoevoer naar de hersenen, die slechts ongeveer 2 procent van het totale gewicht van het lichaam uitmaakt, maar toch 15 tot 20 procent van zijn bloedtoevoer ontvangt. Aandoeningen die de bloedstroom in de hersenen verstoren, zoals een beroerte, traumatische hersenschade, hersenoedeem en hypertensie, verwoestende gevolgen kunnen hebben en aanzienlijke volksgezondheidsproblemen kunnen zijn.

"Er zijn veel waarborgen in de bloedsomloop van de hersenen om te beschermen tegen een plotselinge onderbreking van de bloedtoevoer, een daarvan is TRPM4, " zei Lü. "We hopen dat een beter begrip van hoe dit eiwit eruit ziet, wetenschappers een moleculaire blauwdruk zal geven waarop ze het ontwerp van effectievere medicijnen met minder bijwerkingen kunnen baseren."

De structuur van TRPM4 verschilt aanzienlijk van de andere moleculen in de TRP-superfamilie, een categorie eiwitten die reacties op sensaties en zintuiglijke prikkels mediëren, zoals pijn, druk, visie, temperatuur en smaak. Algemeen bekend als ionenkanalen, eiwitten zoals TRP nestelen zich in celmembranen, fungeren als poortwachters voor chemische signalen die de cel in en uit gaan.

Zelfs binnen zijn eigen onderfamilie, die in totaal uit acht moleculen bestaat, TRPM4 blijkt geheel uniek te zijn. De publicatie van vandaag vertegenwoordigt de eerste atomaire weergave van een lid van de TRPM-subfamilie.

Het onthult een kroonachtige structuur, waarbij de vier pieken een groot N-terminaal domein vormen - een kenmerk van TRPM-eiwitten. Deze regio, gevonden aan het begin van het molecuul, is een belangrijke plaats van interactie met de cellulaire omgeving en andere moleculen in het lichaam. Aan de andere kant van TRPM4, gewoonlijk het C-terminale domein genoemd, Het team van Lü vond een parapluachtige structuur die werd ondersteund door een "paal" en vier spiraalvormige "ribben" - kenmerken die nog nooit eerder zijn waargenomen.

De bevindingen werden mogelijk gemaakt door VARI's ultramoderne David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite, waarmee wetenschappers enkele van de kleinste componenten van het leven tot in de kleinste details kunnen bekijken. VARI's grootste microscoop, de Titan Krios, is een van de minder dan 120 in de wereld en is zo krachtig dat het moleculen 1/10 kan visualiseren, 000ste van de breedte van een mensenhaar.

De structuur van Lü is de tweede moleculaire structuur die is vastgesteld op de Krios van het Instituut sinds de voltooiing van de installatie van de suite eerder dit jaar.