Chemici van The Scripps Research Institute (TSRI) hebben een techniek uitgevonden die een al lang bestaand probleem in de organische chemie overwint en het proces van ontdekking en ontwikkeling voor veel nieuwe medicijnen zou moeten stroomlijnen. De techniek, bekend als ligand-versnelde niet-gerichte CH-functionalisatie, zal naar verwachting niet alleen worden toegepast in de farmaceutische chemie, maar ook in een groot aantal andere chemische industrieën. Echter, het zou met name nuttig moeten zijn voor het wijzigen van complexe kandidaat-geneesmiddelmoleculen om versies met optimale therapeutische eigenschappen te vinden.

"Je kunt deze nieuwe technologie gebruiken om een ​​medicijnmolecuul in een laat stadium van synthese te modificeren, om de eigenschappen van het molecuul te verbeteren zonder terug te hoeven gaan om de synthese vanaf het begin te veranderen, " zei senior auteur Jin-Quan Yu, doctoraat, Frank en Bertha Hupp Professor bij de afdeling Scheikunde van TSRI.

De nieuwe methode, meldde deze week in het journaal Natuur , is ontwikkeld door Yu's laboratorium in samenwerking met wetenschappers van Bristol-Myers Squibb, die de methode al toepassen in hun programma's voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Yu staat bekend om de vele nieuwe methoden die hij en zijn laboratorium hebben bedacht voor het bereiken van een elementaire molecuulopbouwende operatie die bekend staat als C-H-functionalisatie. De term verwijst naar de verwijdering van een waterstofatoom (H) uit de koolstof (C)-ruggengraat van een organisch molecuul en de vervanging ervan door een reactiever cluster van atomen dat bekend staat als een functionele groep. Dit laatste is vaak de sleutel tot de biologische of andere eigenschappen van het molecuul. Bij CH-functionalisering gaat het vaak om een ​​metaalatoom, zoals palladium, dat de initiële splitsing van de koolstof-waterstofbinding katalyseert.

De meeste recente vorderingen van Yu op het gebied van CH-functionalisatie hebben betrekking op het gebruik van een speciale functionele groep die bekend staat als een regiegroep. Een sturende groep wordt een deel van het oorspronkelijke organische molecuul (substraat) en "stuurt" effectief de C-H-functionalisatiereactie om plaats te vinden bij de gewenste koolstof-waterstofbinding op het substraat.

Regiegroep C-H-functionalisaties kunnen niet altijd worden gebruikt, echter. "Voor sommige ondergronden er is geen geschikte regiegroep, of er is er geen binnen het effectieve bereik van de C-H-binding die bedoeld is om te worden gefunctionaliseerd, ' zei Yu.

In dergelijke gevallen, er zijn vaak geen goede opties. Metaalkatalysatoren zullen bij afwezigheid van een sturende groep doorgaans niet sterk genoeg of selectief genoeg interageren met de beoogde C-H-binding om het werk te doen. De chemicus kan het ontbreken van een sturende groep compenseren door een relatief grote hoeveelheid substraatmoleculen te gebruiken om de interacties tussen metaalkatalysator en substraatmoleculen statistisch te verhogen, waardoor de C-H-activering kan plaatsvinden, maar dat is niet praktisch, vooral niet voor substraten die zelf moeilijk in grote hoeveelheden te produceren zijn, omdat slechts een klein deel van het zeer waardevolle substraat in de gewenste producten zal worden omgezet.

Om dit al lang bestaande probleem op het gebied van CH-activering op te lossen, Yu en zijn team, waaronder eerste auteur Peng Wang, een postdoctoraal onderzoeksmedewerker in het Yu Laboratory, zocht een speciaal molecuul dat als een "ligand" zou kunnen dienen. In metaal-gekatalyseerde CH-functionalisaties, een ligandmolecuul hecht zich aan het metaalatoom op een manier die zijn reactiviteit verbetert met een gerichte C-H-binding.

In dit geval, onderzoek door Yu's team leidde hen uiteindelijk naar een ligandmolecuul genaamd 2-pyridon. Met behulp van een brede klasse van substraatmoleculen, arenes genaamd, ze ontdekten dat het 2-pyridonligand het vermogen van palladium om niet-gerichte CH-functionalisaties te maken aanzienlijk verbetert - zozeer zelfs dat de chemici in staat waren normale in plaats van overmatige hoeveelheden van de areensubstraatmoleculen te gebruiken.

Met behulp van de techniek, Yu's team heeft een breed scala aan arenen aangepast door functionele groepen toe te voegen uit de olefine- en carbonzuurfamilies van organische moleculen. De producten omvatten gewijzigde versies van talrijke moleculen die interessant zijn voor biologen en medicinale chemici:aminozuurderivaten; het bakenmolecuul fluoresceïne; de van planten afgeleide stimulerende cafeïne; de van planten afkomstige antitumorverbinding camptothecine; en synthetische geneesmiddelen, inclusief fenofibraat, gemfibrozil, diflunaal, viloxazine en betaxolol.

Yu en collega's ontdekten dat het gebruik van hun 2-pyridonligand niet alleen de aanhechting van functionele groepen aan substraatmoleculen versnelde. In sommige gevallen, het veranderde ook de selectiviteit van deze CH-functionaliseringen, sommige plaatsen op het molecuul verkiezen boven andere - net zoals een regisserende groep doet.

"Waar deze CH-functionalisaties plaatsvinden op substraatmoleculen, wordt meestal bepaald door hun intrinsieke ladingseigenschappen en geometrieën, maar we hebben hier laten zien dat voor een paar klassen van arenes, het ligand heeft ook het effect van het verbeteren van de plaatsselectiviteit van deze functionaliseringen, ' zei Yu.

Yu en zijn team zijn begonnen met het bestuderen van de gedetailleerde mechanismen waarmee het 2-pyridonligand CH-functionalisaties beïnvloedt en hopen de toepassing van ligand-versnelde niet-gerichte CH-functionalisatie uit te breiden naar andere klassen van organische moleculen buiten arenes.