Het staat open voor verschillende soorten, maar het is uiteindelijk op zoek naar een exclusieve relatie. Het weet een sterke band op te bouwen, maar wanneer het gebeurt, het heeft de neiging een ongezonde gehechtheid te ontwikkelen die een partner ervan kan weerhouden zijn volledige potentieel te bereiken.

Het is een aminozuur, en chemici van de Universiteit van Nebraska-Lincoln ontwierpen het op die manier om veroorzakers van ziekten zoals Parkinson en kanker te helpen verstikken.

David Berkowitz en collega's hebben een nieuwe klasse aminozuren gesynthetiseerd die vitamine B6-aangedreven enzymen kunnen inactiveren - vaak PLP-enzymen genoemd - waarvan bekend is dat ze bijdragen aan een reeks gezondheidsproblemen.

"Het inactiveren van elk type enzymen is een goede strategie voor het maken van farmaceutische medicijnen, " zei Berkowitz, een Willa Cather hoogleraar scheikunde wiens team zijn prestatie in de Tijdschrift van de American Chemical Society .

Dat deden de onderzoekers, Berkowitz zei, na een intensieve teaminspanning waarbij 'nieuwe chemie werd uitgevonden'.

Sommige therapeutische geneesmiddelen werken door zich tijdelijk aan een enzym te binden - een effectieve benadering die niettemin continue doses vereist om te compenseren voor het feit dat het proces omkeerbaar is. Maar anderen, inclusief het nieuwe aminozuur gecreëerd in Nebraska, kunnen zich onomkeerbaar hechten aan een doelwit door een sterke moleculaire binding te vormen die de lastige enzymen ervan weerhoudt te werken.

Om de targetingsystemen van dergelijke medicijnen aan te scherpen, scheikundigen gebruiken meestal een chemische groep in de stijl van een Trojaans paard die alleen reageert wanneer het het doelenzym bereikt. Alle aminozuren hebben twee moleculaire groepen - een amine en een carbonzuur - die voortkomen uit hetzelfde centrale koolstofatoom, samen met een zijketen die de functie en het gedrag van het aminozuur in het lichaam bepaalt. Het team van Berkowitz wilde een zogenaamde (1'-fluor)vinylgroep toevoegen, die kan helpen de enzymaanhechting van een aminozuur te activeren bij het bereiken van zijn doel.

Niemand was er eerder in geslaagd om een ​​(1'-fluor)vinylgroep aan het centrale koolstofatoom toe te voegen terwijl ook de zijketen behouden bleef die de aanval van een aminozuur stuurt.

"We waren in staat om de natuurlijke zijketen naar binnen te dragen, Berkowitz zei. "Dus we (kunnen) de fluorvinylgroep aan elk aminozuur hechten, wat nogal een big deal is. Voordat je alleen de ouder kon maken, die geen zijketen heeft. Er was gewoon geen manier om dit eerder te doen.

"Er zijn een hele reeks PLP-enzymen die je je kunt voorstellen, maar je zou een grote specificiteit verwachten van deze verbindingen. Om dezelfde reden dat ze echt, echt moeilijk te maken maakt ze echt, echt specifiek (voor een gekozen enzym). Die specificiteit is goed voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen, maar het is ook heel belangrijk voor de basiswetenschap - een onderzoeker in staat stellen de activiteit van die specifieke stap in signalering en metabolisme aan te passen om de rol van dat specifieke enzym in de menselijke biologie beter te begrijpen. Dat is echt chemische biologie."

De onderzoekers testten hun ontwerp door een (1'-fluor)vinylgroep te hechten aan een aminozuur dat bekend staat als lysine, vervolgens testen van de resulterende remmerkandidaat op een model PLP-enzym genaamd lysinedecarboxylase. Binnen enkele minuten, de verbinding inactiveerde het doelenzym bijna volledig. Zelfs na drie dagen van uitgebreide verdunning - een proces dat reversibele remmers zou hebben weggespoeld - bleef 97 procent van de beoogde enzymen inactief.

Braindrain

Veel PLP-enzymen dragen bij aan de productie van neurotransmitters – chemische boodschappers die het normale functioneren van de hersenen bevorderen, maar ook bijdragen aan neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en epilepsie. Degenen met Parkinson hebben lage niveaus van de neurotransmitter dopamine, een gevolg van de degradatie van neuronen in de hersenen. Parkinsonpatiënten krijgen doorgaans een combinatiebehandeling van twee geneesmiddelen, waarvan er één zich vergrendelt op een PLP-enzym om de andere te helpen getroffen gebieden van de hersenen te bereiken en uiteindelijk de dopaminegehalten te verhogen.

Een ander op enzymen gericht medicijn, vigabatrine, kan ook de niveaus van de neurotransmitter GABA verhogen om de spasmen te onderdrukken die gepaard gaan met epileptische aanvallen. Recent onderzoek heeft gesuggereerd dat het richten op PLP-enzymen om de GABA-spiegels te verhogen, ook de genotsreactie kan tegengaan die wordt geproduceerd door drugs zoals cocaïne of heroïne, mogelijk helpende inspanningen om verslaving en middelenmisbruik te bestrijden.

"Dit alles inspireert ons werk, "Zei Berkowitz. "Dit is het mooie van organisch chemicus zijn:je mag nadenken over dingen die niemand ooit eerder heeft gezien, teken het op het bord, en dan naar het lab gaan en het echt maken.

"Het geeft veel voldoening om iets dat je op een vel papier hebt getekend in je handen te kunnen houden - en dan te zien dat het echt werkt."