Met behulp van geavanceerde massaspectrometrietechnologie, wetenschappers van de Florida-campus van The Scripps Research Institute (TSRI) hebben een moleculair model ontwikkeld dat een nieuw kader kan bieden voor het verbeteren van het ontwerp van osteoporosebehandelingen.

“Vanwege onze vergrijzende bevolking, er is veel vraag naar dit soort therapieën, " zei studieleider Patrick R. Griffin, co-voorzitter van de TSRI Afdeling Moleculaire Geneeskunde. Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Natuurcommunicatie .

Met behulp van een technologie die bekend staat als HDX, die het Griffin-lab heeft geleid tot reguliere eiwitanalyse, de wetenschappers leverden de eerste dynamische snapshots van een belangrijk doelwit voor osteoporosebehandelingen:een receptor die de calciumspiegels reguleert om gezonde botten te behouden.

Het gebruik van de huidige geneesmiddelen die zich op deze receptor richten, vitamine D-receptoragonisten genaamd, is beperkt omdat het gebruik kan leiden tot hypercalciëmie, een aandoening die botten kan verzwakken en zelfs nierstenen kan veroorzaken, door te veel calcium in de bloedbaan.

Om dit probleem aan te pakken, wetenschappers hebben behoefte aan een duidelijker beeld van de structuur van de vitamine D-receptor. Het vitamine D-receptorcomplex reguleert botmineralisatie door een gen te controleren dat bekend staat als BGLAP en dat het doelwit is van 1α, 25-dihydroxyvitamine D3 (1, 25D3), de actieve hormonale versie van vitamine D. Helaas, verhoogde niveaus van 1, 25D3 activeert ook een calciumregulerend gen genaamd TRPV6, wat leidt tot hypercalciëmie.

Griffin en zijn collega's hopen deze dreiging te elimineren door 1 te ontwikkelen. 25D3-analogen (bekend als gedissocieerde vitamine D-receptorliganden of VDRM's) die zich differentieel richten op BGLAP-genen, terwijl TRPV6 wordt vermeden.

"Het idee is dat als we zouden kunnen vingerafdrukken hoe deze verschillende liganden interageren met de vitamine D-receptor, we zouden een soort routekaart kunnen bieden om die te helpen ontwikkelen die alleen het niet-hypercalciëmie-gen activeren, ' zei Griffioen.

Tot nu, het ontwikkelen van meer selectieve verbindingen werd belemmerd door het feit dat niemand het structurele mechanisme begreep waardoor ze werken.

"Deze studie toont aan dat het mogelijk is om een ​​medicijn te ontwikkelen dat bepaalde aspecten van het complex kan veranderen om problematische activering van TRPV6 te voorkomen - en de studie wijst op nieuwe manieren om potentiële therapieën te ontwerpen om osteoporose veilig en effectiever te behandelen, ’ merkte Griffin op.

Griffin en zijn collega's voerden een gedetailleerde vergelijkende biofysische studie uit op honderden verbindingen, allemaal met verschillende chemische structuren.

"Onze resultaten bieden snapshots van verschillende conformationele ensembles van de receptor, waardoor het verschillende oriëntaties kan aannemen, afhankelijk van de samengestelde structuur, DNA- en co-activatorbinding, " zei TSRI-onderzoeksmedewerker Jie Zheng, de eerste auteur van de studie. "Deze studie toont het moleculaire mechanisme van een selectieve vitamine D-receptormodulator versus agonisten en hoe ze verschillende interacties met co-regulatoren aansturen wanneer ze worden geassocieerd met sequentiespecifieke DNA's."

De wetenschappers gebruikten waterstof-deuteriumuitwisseling (HDX) massaspectrometrie, een hoge precisie, hooggevoelige mappingtechniek die bewezen heeft een robuuste methode te zijn om eiwitconformationele of vormveranderende dynamiek te onderzoeken binnen de context van ligand- en eiwit / eiwit-interacties.

HDX kan de specifieke regio's van het eiwitcomplex laten zien die veranderd zijn bij interactie met specifieke liganden, in dit geval het vitamine D-receptorcomplex, informatie die kan worden gebruikt om structurele veranderingen af ​​te leiden die het resultaat zijn van een specifieke interactie.