Wetenschappers hebben een snelle methode ontwikkeld om duizenden verschillende, klein, stabiele eiwitten vanaf nul die op maat kunnen worden ontworpen om te binden aan specifieke therapeutische doelen.

Bescherming tegen infectieziekten, zoals de griep, en tegengiffen tegen zenuwtoxines zijn slechts twee onderzoeksdoelen van deze benadering. De methode levert snel duizenden nieuwe kandidaat-geneesmiddelen op.

Deze computer-ontworpen eiwitten, die voorheen niet in de natuur bestonden, combineren de stabiliteit en biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen met kleine moleculen met de specificiteit en potentie van grotere biologische geneesmiddelen.

"Deze mini-eiwitbinders hebben het potentieel om een ​​nieuwe klasse geneesmiddelen te worden die de kloof overbrugt tussen geneesmiddelen met kleine moleculen en biologische geneesmiddelen. Net als monoklonale antilichamen, ze kunnen worden ontworpen om te binden aan doelen met een hoge selectiviteit, maar ze zijn stabieler en gemakkelijker te produceren en toe te dienen, " zei David Bakker, die het multi-institutionele onderzoeksproject leidde.

Baker is hoogleraar biochemie aan de University of Washington School of Medicine en directeur van het UW Institute for Protein Design. Hij is ook een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute.

Baker en zijn collega's rapporteren hun bevindingen in een artikel dat op 27 september online is gepubliceerd door het tijdschrift Natuur .

Aaron Chevalier, Daniel-Adriano Silva en Gabriel J. Rocklin waren de hoofdauteurs en waren allemaal senior fellows bij het UW Institute for Protein Design ten tijde van het project.

De methode maakte gebruik van een computerplatform, genaamd Rosetta, ontwikkeld door Baker en collega's van de Universiteit van Washington. Ze ontwierpen duizenden korte eiwitten, ongeveer 40 aminozuren lang, dat het Rosetta-programma voorspelde dat het stevig zou binden aan het moleculaire doelwit.

Door hun kleine formaat, deze korte eiwitten hebben de neiging extreem stabiel te zijn. Ze kunnen zonder koeling worden bewaard. Ze worden ook gemakkelijker toegediend dan geneesmiddelen met grote eiwitten, zoals monoklonale antilichamen.

Eerder, zo kort, eiwitbindende geneesmiddelen waren typisch opnieuw ontworpen versies van natuurlijk voorkomende eiwitten. Deze, echter, bleken niet significant beter te zijn dan monoklonale antilichamen.

Omdat deze mini-eiwitbinders originele ontwerpen zijn, ze kunnen veel beter op hun doelen worden afgestemd en zijn eenvoudiger aan te passen en te verfijnen.

In dit onderzoek, de onderzoekers probeerden twee sets van deze eiwitten te ontwerpen:een set die zou voorkomen dat het griepvirus cellen binnendringt en een andere die zou binden aan een dodelijk zenuwtoxine van botulisme en dit zou neutraliseren. Dit toxine wordt beschouwd als een potentieel biowapen.

De computermodellering identificeerde de aminozuursequenties van duizenden korte eiwitten die zouden passen in en binden aan de influenza- en botulinum-targets. De onderzoekers maakten korte stukjes DNA die elk van deze eiwitten codeerden, groeiden de eiwitten in gistcellen, en keken toen hoe strak ze zich aan hun doelen vasthielden. De doelwitten waren Influenza H1 hemagglutinine en botulinum neurotoxine B.

Alles verteld, de methode stelde hen in staat om 22 te ontwerpen en te testen, 660 eiwitten in slechts enkele maanden. Meer dan tweeduizend van hen bonden met hoge affiniteit aan hun doelen.

Evaluatie van de beste kandidaten vond dat de anti-influenza-eiwitten virussen in celcultuur neutraliseerden en andere ontworpen eiwitten voorkwamen dat het botulinumtoxine hersencellen binnendrong.

Een neusspray die een van de speciaal ontworpen eiwitten bevat, beschermde muizen volledig tegen de griep als ze vóór of tot 72 uur na blootstelling werden toegediend. De bescherming die de behandeling biedt, was gelijk aan of overtrof die gezien met antilichamen, melden de onderzoekers.

Het testen van een subset van de eiwitten toonde aan dat ze extreem stabiel waren en in tegenstelling tot antilichamen, niet geïnactiveerd door hoge temperaturen. De kleine eiwitten veroorzaakten ook weinig of geen immuunrespons, een probleem dat grotere eiwitgeneesmiddelen vaak ondoeltreffend maakt.