Botulinum-neurotoxine is waarschijnlijk het best bekend bij Amerikanen als BOTOX, een cosmetisch medicijn, in plaats van als een oorzaak van potentieel gevaarlijke door voedsel overgedragen ziekten. Minder bekend is dat Clostridium botulinum, de bacterie die de neuro-intoxicatie veroorzaakt, produceert een van de krachtigste gifstoffen op aarde en wordt geclassificeerd als een potentiële bedreiging voor bioterrorisme.

Hoewel er geen genezing bestaat - en de behandelingsopties voor botulisme beperkt zijn - kan een toevallige ontdekking door wetenschappers van The Scripps Research Institute (TSRI) een nieuwe therapie bieden die het neurotoxine kan stoppen, zelfs in zijn ernstiger, geavanceerde stadia van actie. de bevinding, op basis van knaagdierstudies, werd onlangs gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Society .

Hoofdwetenschapper Kim Janda, de Ely R. Callaway, Jr. hoogleraar scheikunde bij TSRI, zei dat hij besloot botulisme-neurotoxine te onderzoeken vanwege de slopende en levensbedreigende effecten, evenals het gevaar ervan als een potentiële bioterrorisme-agent. "Het is op hetzelfde niveau als Anthrax, Pest, Ebola en andere prioritaire pathogenen van categorie A, "Janda zei, verwijzend naar de lijst van de meest zorgwekkende biologische agentia van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC). "Toch is er niets, zelfs niet in fase I klinische onderzoeken."

Botulisme is een zeldzame maar ernstige aandoening die het vermogen van het lichaam om signalen naar de spieren te sturen aantast. Symptomen zijn onder meer wazig zien, onduidelijke spraak, spierzwakte en moeite met slikken. Het kan leiden tot verlamming door het hele lichaam, en zelfs de dood door het vermogen van de patiënt om te ademen te beïnvloeden. Volgens het CDC, botulisme wordt voornamelijk overgedragen via voedsel of wonden die zijn geïnfecteerd door de botulisme-bacterie, die in de omgeving leeft. In extreem kleine doses, het botulismetoxine wordt geïnjecteerd voor medische doeleinden, zoals het verlichten van spasticiteit, en als cosmetische rimpelbehandeling.

Om potentiële remmers van het toxine te ontdekken, Janda en zijn onderzoeksteam screenden triazoolverbindingen tegen de lichte keten van botulinumneurotoxine, een proteolytisch enzym dat de neuronale signalering naar spieren verstoort. De triazolen werden gesynthetiseerd met behulp van klikchemie - een methode die halverwege de jaren negentig werd ontwikkeld door TSRI-professor en Nobelprijswinnaar K. Barry Sharpless. Paul Bremer, een afgestudeerde student die in Janda's laboratorium werkt en de eerste auteur van de studie, zeiden dat ze een triazoolverbinding aantroffen die werd geleverd door het laboratorium van Sharpless en die de lichte keten van toxine krachtig bleek te remmen in een enzymatische test.

Nader testen bracht een verrassing aan het licht. "We hadden gevonden waarvan we dachten dat het actieve klikverbindingen waren, maar eigenlijk waren ze alleen actief vanwege het koper, " zei Bremer. Koper wordt gebruikt als katalysator om klikchemie tot stand te brengen en er wordt niet verwacht dat sporenhoeveelheden activiteit vertonen in een bioassay, hij legde uit. "Bij verdere experimenten, het kwam als een complete verrassing dat koper het enzym behoorlijk krachtig remde."

De wetenschappers waren per ongeluk geland op een mogelijke nieuwe therapie voor type A van het neurotoxine, de meest voorkomende en dodelijke oorzaak van menselijk botulisme, koperchloride gebruiken, een goedkope, gemakkelijk verkrijgbaar metaalzout als het actieve ingrediënt.

Volgende, de onderzoekers ontwierpen moleculen genaamd liganden om te fungeren als transportmiddelen voor koper in neuronale cellen, een essentiële stap in het vertalen van de therapeutische werking van koper naar biologische systemen. Het TSRI-team stuurde vervolgens hun ligand-kopercomplexen naar hun studiemedewerkers aan de Universiteit van Wisconsin-Madison, die het aan muizen heeft toegediend. De compound verlengde het leven van de dieren, zelfs wanneer ze dodelijke doses van het toxine kregen.

De onderzoekers zeiden dat verdere dierproeven nodig zijn om de optimale dosering te bepalen, doseringsfrequentie en andere factoren. Janda zei dat klinische proeven om de werkzaamheid aan te tonen niet bij mensen kunnen worden gedaan vanwege de gevaren van botulinum-neurotoxiciteit. Echter, de veiligheid van het kopercomplex kan worden gevalideerd door middel van verschillende andere klinische onderzoeken die al aan de gang zijn voor verschillende toepassingen, hij voegde toe.

Indien veilig bevonden, Bremer zei dat de kopertherapie een effectievere therapie zou kunnen bieden dan de bestaande benaderingen van botulisme. Momenteel, patiënten met botulisme krijgen een geneesmiddel tegen toxines dat het toxine dat in hun systeem circuleert, kan inactiveren, waardoor verdere vergiftiging wordt voorkomen. Echter, het antitoxine kan reeds bestaande verlamming niet ongedaan maken omdat het toxine in cellen werkt. Bijgevolg, herstel van de ziekte kan traag zijn, en verlamming kan weken of maanden duren om te slijten.

"Het antitoxine is gebaseerd op antilichamen, wat betekent dat het alleen buiten de cellen werkt, " zei Janda. "Deze nieuwe therapie kan gemakkelijk cellen binnendringen waar het de etiologische agent kan aanvallen, een protease, die verantwoordelijk is voor verlamming gezien vanuit het neurotoxine."

De onderzoekers merkten ook op dat de studie verder de noodzaak aantoont om metalen voor therapeutisch gebruik te onderzoeken. Metalen worden niet vaak gebruikt bij het ontwerpen van geneesmiddelen vanwege zorgen over toxiciteit en specifieke targeting in vergelijking met organische verbindingen. Echter, er bestaan ​​al verschillende op metaal gebaseerde therapieën. Bijvoorbeeld, goud wordt gebruikt in therapieën voor bepaalde vormen van kanker en reumatoïde artritis, terwijl andere op metaal gebaseerde behandelingen momenteel in klinische proeven zijn.

"Dit zijn een soort ondergewaardeerde medicinale middelen, "zei Bremer. "Ons werk toont de noodzaak om hun potentieel verder te verkennen."