De CeMM Library of Unique Drugs (CLOUD) is de eerste gecomprimeerde set van door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen die alle klinische verbindingen vertegenwoordigen. Het potentieel ervan werd aangetoond in een combinatorisch scherm met hoge doorvoer op het CeMM-platform voor chemische screening, gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie :door alle CLOUD-verbindingen in combinatie met elkaar te testen, een paar tot nu toe niet-verwante geneesmiddelen bleek zeer effectief te zijn tegen meerdere prostaatkankercellijnen die bekend staan ​​om hun resistentie tegen therapie.

Twee geneesmiddelen samen kunnen soms leiden tot uitkomsten die grotendeels afwijken van het effect van de gescheiden verbindingen - een feit dat bekend is uit waarschuwingen op bijsluiters voor patiënten. Echter, terwijl artsen het mengen van geneesmiddelen zonder toezicht sterk afraden, de synergie van twee gecombineerde geneesmiddelen, beoordeeld in een experimentele setting, kan volledig nieuwe therapeutische opties onthullen. Hoe dan ook, het vinden van een nieuwe combinatie van medicijnen voor een bepaalde ziekte binnen de meer dan 30, 000 geneesmiddelen goedgekeurd door de regelgevende instanties was tot nu toe een grote uitdaging voor wetenschappers.

Om systematische screening op synergetische interacties van geneesmiddelen te vergemakkelijken, CeMM PI Stefan Kubicek en zijn collega's hebben een verzameling van 308 verbindingen opgezet (CeMM Library of Unique Drugs, CLOUD) die effectief de diversiteit aan structuren en moleculaire doelen van alle door de FDA goedgekeurde chemische entiteiten vertegenwoordigen. Bovendien, de wetenschappers bewezen het potentieel van de CLOUD met CeMM's sterk geautomatiseerde chemische screeningplatform door een nieuw synergetisch effect van twee geneesmiddelen (flutamide en fenprocoumon (PPC)) op prostaatkankercellen te identificeren. De resultaten van Kubicek's team met Marco Licciardello als eerste auteur werden gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie .

Voor de oprichting van de CLOUD, er was een slimme reeks condensatiestappen nodig:de CeMM-wetenschappers bepaalden en haalden eerst 2171 unieke actieve farmaceutische ingrediënten uit de database, het weggooien van alle producten met identieke verbindingen. Volgende, ze verwijderden grote macromoleculen zoals antilichamen en zoutfragmenten, en alle moleculen weggegooid die hun biologische effecten uitoefenen via andere mechanismen dan eiwit-ligand-interacties, worden niet gebruikt om ziekten te behandelen of worden alleen in actuele producten aangetroffen.

Met de overige 954 systemisch actieve kleine moleculen (STEAM-collectie), het werk was net begonnen:om een ​​uitgebreide verzameling verbindingen te creëren die op een standaard 384-wells zeefplaat past, de onderzoekers voegden biologische activiteiten toe aan alle geneesmiddelen met bekende moleculaire doelen en groepeerden ze in 176 klassen met vergelijkbare structuur en activiteit. Met een geavanceerd clustering-algoritme, Uit die klassen werden 239 representatieve geneesmiddelen geselecteerd. Gecombineerd met 34 geneesmiddelen met een onbekend doelwit en 35 actieve vormen van prodrugs (die anders moeten worden gemetaboliseerd om actief te worden), In totaal werden 308 verbindingen geselecteerd voor de CLOUD - 's werelds eerste bibliotheek die alle door de FDA goedgekeurde chemische entiteiten vertegenwoordigt, inclusief de actieve vorm van prodrugs.

Om het combinatorische scherm met de CLOUD op de proef te stellen, De groep van Kubicek onderzocht het effect van paarsgewijze combinaties van CLOUD-verbindingen op de levensvatbaarheid op KBM7-leukemiecellen, een cellijn die goed geschikt is voor medicijnexperimenten. Met behulp van een dosis die voor elke verbinding afzonderlijk is gekozen op basis van de klinisch relevante maximale plasmaconcentratie, vonden de wetenschappers een sterke synergetische interactie tussen flutamide, een geneesmiddel dat is goedgekeurd voor de behandeling van prostaatkanker, en fenprocoumon (PPC), een antitromboseverbinding. In combinatie, flutamide en PPC doodden de kankercellen efficiënt.

Na het identificeren van de androgeenreceptor (AR) als moleculair doelwit van de synergetische interactie, de wetenschappers probeerden de medicijncombinatie op prostaatkankercellen waarvan bekend is dat ze moeilijk te behandelen zijn - en schoten in de roos. "De combinatie veroorzaakte massale celdood in prostaatkankercellen. We gingen toen terug naar de volledige lijst met goedgekeurde geneesmiddelen, en inderdaad, we konden aantonen dat alle geneesmiddelen uit de clusters die flutamide en fenprocoumon vertegenwoordigen, synergiseren. Daarbij valideerden we het reductionistische concept dat ten grondslag ligt aan de CLOUD-bibliotheek, "Stefan Kubicek legt uit.

Met hun experimenten, Kubicek's team in samenwerking met wetenschappers van de Medische Universiteit van Wenen, de Universiteit van Uppsala, Enamine Kiev en het Max Planck Instituut voor Informatica in Saarbrücken hebben bewezen dat de CLOUD de ideale set verbindingen is om screeningstests te ontwikkelen en nieuwe toepassingen voor goedgekeurde actieve ingrediënten te ontdekken. Bij CeMM, met de CLOUD zijn al een aantal belangrijke ontdekkingen gedaan over nieuwe aanvragen voor goedgekeurde geneesmiddelen. Verder, zoals weergegeven in het huidige nummer van Natuur Chemische Biologie , de CLOUD is ideaal voor het vinden van nieuwe medicijncombinaties. "Gezien deze successen, Ik voorspel dat deze set verbindingen de wereldstandaard zal worden voor alle screeningcampagnes", Stefan Kubicek benadrukt.