Comstock-afbeeldingen/Comstock/Getty-afbeeldingen

In elke eukaryote cel is DNA geen vrij zwevend molecuul, maar een zeer georganiseerde entiteit die in een microscopische ruimte moet passen en tegelijkertijd nauwkeurige overerving en juiste genactiviteit moet garanderen. De strakke verpakking van DNA in nucleosomen en chromosomen is essentieel voor deze taken.

Structuur van DNA en chromatine

DNA is een polymeer van nucleotiden dat dubbele helixstrengen vormt. Deze strengen wikkelen zich rond histoneiwitten en vormen nucleosomen, de fundamentele herhalende eenheden van chromatine. Het kerndeeltje van het nucleosoom, bestaande uit een octameer van histonen (H2A, H2B, H3 en H4), is omhuld door ~147 basenparen DNA, waardoor het uiterlijk van ‘kralen aan een touwtje’ ontstaat. Verdere verdichting omvat het vouwen van nucleosoomarrays van hogere orde in vezels van 30 nm en verder, culminerend in de sterk gecondenseerde chromosomen die worden waargenomen tijdens mitose.

Referenties:Natuur 2021 , NCBI-boekenplank

Chromosoomcondensatie en celdeling

Gedurende het grootste deel van de celcyclus blijft chromatine in een losjes gevouwen toestand, waardoor transcriptionele machines toegang krijgen tot genen. Condensatie vindt plaats tijdens de profase en metafase van mitose, wanneer het gecondenseerde chromatine zich bundelt in verschillende chromosomen. Deze verdichting zorgt ervoor dat elke dochtercel een exacte kopie van het genoom krijgt.

Vóór de mitose wordt het genoom tijdens de S-fase gedupliceerd, waardoor zusterchromatiden worden geproduceerd die uitgelijnd zijn langs de metafaseplaat. Een juiste uitlijning en spanning van de microtubuli van de spil garanderen een nauwkeurige segregatie. Het niet condenseren of verkeerd uitlijnen van chromosomen kan leiden tot aneuploïdie (vaak het kenmerk van kankercellen) of celdood.

Referenties:Cel 2016 , Wetenschap 2017

Genexpressie en chromatinetoegankelijkheid

Transcriptiefactoren (TF's) binden aan specifieke DNA-motieven in promotor- of versterkergebieden om gentranscriptie te activeren of te onderdrukken. Wanneer chromatine open is, hebben TF's en RNA-polymerase II gemakkelijk toegang tot DNA. Daarentegen sluit strak omhuld chromatine fysiek bindingsplaatsen af, waardoor de transcriptie wordt onderdrukt.

Histone-staarten kunnen post-translationele modificaties ondergaan – acetylering, methylering, fosforylering – die de DNA-histon-affiniteit moduleren. Histonacetylering neutraliseert bijvoorbeeld positieve ladingen, waardoor de stabiliteit van het nucleosoom wordt verminderd en een open chromatinetoestand wordt bevorderd. Omgekeerd kan methylering op bepaalde residuen de transcriptie activeren of onderdrukken, afhankelijk van de context.

Deze dynamische veranderingen vormen het epigenetische landschap dat celtype-specifieke genexpressiepatronen bepaalt zonder de onderliggende DNA-sequentie te veranderen.

Referenties:Natuurbeoordelingen Moleculaire Celbiologie 2013 , Celsystemen 2020