Mutaties zijn willekeurig omdat de specifieke veranderingen die in het DNA optreden niet door voorspelbare patronen worden bepaald. Mutaties kunnen worden veroorzaakt door verschillende factoren, zoals milieutoxines, fouten tijdens DNA-replicatie en blootstelling aan straling. De exacte sequentie van nucleotiden die door een mutatie zullen worden beïnvloed, wordt echter niet bepaald door bekende factoren en kan daarom als willekeurig worden beschouwd.

Het is belangrijk op te merken dat hoewel mutaties willekeurig zijn op het niveau van individuele nucleotiden, ze niet noodzakelijkerwijs willekeurig zijn op het niveau van het organisme. Het is bijvoorbeeld waarschijnlijker dat sommige mutaties voorkomen in bepaalde regio's van het genoom of in bepaalde celtypen. De specifieke mutaties die bij een bepaald individu voorkomen, worden echter nog steeds als willekeurig beschouwd.