Onderzoekers van het Francis Crick Institute hebben geavanceerde beeldvormingstechnieken gebruikt om nieuwe inzichten te verwerven in de manier waarop cellen virussen detecteren en zichzelf ertegen verdedigen. De studie, gepubliceerd in Nature, onthult een gedetailleerde moleculaire kaart van hoe het eiwitcomplex, bekend als de cGAS-STING-route, zich assembleert en activeert om een ​​immuunrespons op gang te brengen. Dit werk biedt een beter begrip van cellulaire afweermechanismen en potentiële doelwitten voor antivirale therapieën.

Virussen zijn intracellulaire parasieten die afhankelijk zijn van gastheercellen om zich te vermenigvuldigen en te overleven. Om virale infecties te bestrijden hebben cellen verschillende afweermechanismen ontwikkeld, waaronder de cGAS-STING-route. Deze route speelt een cruciale rol bij het detecteren van DNA dat vrijkomt uit binnendringende virussen en bij het activeren van het immuunsysteem om de infectie te elimineren.

De cGAS-STING-route wordt geïnitieerd wanneer het eiwit cGAS zich bindt aan dubbelstrengig DNA (dsDNA). Na DNA-binding ondergaat cGAS een conformationele verandering en synthetiseert een signaalmolecuul genaamd cyclisch GMP-AMP (cGAMP). cGAMP bindt zich vervolgens aan het STING-eiwit en activeert het, wat leidt tot de productie van immuunmoleculen die helpen het virus te elimineren.

Met behulp van beeldvormingstechnieken met hoge resolutie konden de onderzoekers de assemblage en activering van de cGAS-STING-route met ongekend detail visualiseren. Ze observeerden hoe cGAS zijn structuur verandert na binding van dsDNA en filamenten vormt die zich uitstrekken en verbinden met andere cGAS-moleculen. Deze filamenten werken vervolgens samen met STING, waardoor de activering ervan wordt geactiveerd.

De studie onthulde ook de moleculaire mechanismen waarmee de cGAS-STING-route wordt gereguleerd. Ze ontdekten dat een eiwit genaamd USP18 het cGAMP-molecuul uit STING kan verwijderen, waardoor de route effectief wordt uitgeschakeld en overmatige ontsteking wordt voorkomen. Deze negatieve regulatie zorgt voor een evenwichtige immuunrespons op virale infecties.

Het begrijpen van de moleculaire details van de cGAS-STING-route is cruciaal voor het ontwikkelen van nieuwe antivirale therapieën. Door zich op specifieke stappen in dit traject te richten, kunnen wetenschappers mogelijk het vermogen van het immuunsysteem om virussen te detecteren en te elimineren verbeteren, wat leidt tot effectievere behandelingen voor virale infecties.