Het aangeboren immuunsysteem is de eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen infecties. Het is samengesteld uit verschillende cellen en moleculen die samenwerken om vreemde indringers, zoals bacteriën, virussen en schimmels, te herkennen en te elimineren. Een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem is de Toll-like receptor (TLR)-familie, die bestaat uit een groep eiwitten die specifieke moleculaire patronen kunnen detecteren die verband houden met micro-organismen.

Eén van de TLR's, TLR9, komt tot expressie in immuuncellen zoals macrofagen en dendritische cellen. TLR9 herkent specifiek ongemethyleerd CpG-DNA, dat vaak wordt aangetroffen in bacteriële en virale genomen, maar niet in zoogdier-DNA. Hierdoor kan TLR9 onderscheid maken tussen vreemd en eigen DNA en een immuunrespons tegen binnendringende ziekteverwekkers veroorzaken.

Wanneer TLR9 ongemethyleerd CpG-DNA detecteert, bindt het zich aan het DNA en ondergaat het een conformationele verandering die leidt tot de activering van intracellulaire signaalroutes. Deze routes resulteren in de productie van inflammatoire cytokinen en chemokinen, die immuuncellen naar de infectieplaats rekruteren en de eliminatie van de ziekteverwekker bevorderen.

Naast zijn rol bij het detecteren van vreemd DNA, kan TLR9 ook onderscheid maken tussen eigen en niet-eigen DNA door de herkenning van DNA-methylatiepatronen. DNA van zoogdieren is doorgaans sterk gemethyleerd, vooral bij CpG-dinucleotiden. Deze methylering voorkomt dat TLR9 zich aan eigen DNA bindt en een immuunreactie veroorzaakt.

Daarom speelt TLR9 een cruciale rol in het aangeboren immuunsysteem door onderscheid te maken tussen vreemd en eigen DNA. Het bereikt dit door specifieke moleculaire patronen in microbieel DNA te herkennen, een immuunrespons tegen pathogenen te initiëren, terwijl eigen DNA wordt getolereerd om auto-immuunreacties te voorkomen.