Wetenschap
Onderzoekers ontdekken een familie van natuurlijke verbindingen die parasieten selectief doden
Parasitaire wormen die via de bodem worden overgedragen, veroorzaken grote schade in ontwikkelingslanden in de tropen. Infectie door deze parasieten leidt tot malaise, zwakte, ondervoeding en andere slopende symptomen, en kan ontwikkelingsstoornissen bij kinderen veroorzaken en hun groei belemmeren.
"Door de bodem overgedragen parasitaire wormen infecteren meer dan een miljard mensen over de hele wereld, meestal in gemeenschappen met lage inkomens in ontwikkelingslanden zonder uitgebreide gezondheidszorg en infrastructuur voor sanitaire voorzieningen", zegt Taylor Davie, eerste auteur van het onderzoek en Ph.D. student aan het Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research van U of T. "Parasieten worden minder vatbaar voor de weinige anthelmintische medicijnen die beschikbaar zijn, dus er is een dringende behoefte aan het vinden van nieuwe verbindingen."
Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications .
Veel parasitaire wormsoorten brengen een groot deel van hun levenscyclus door in een menselijke gastheer. Om zich aan te passen aan de omgevingsomstandigheden van de darmen, met name aan een gebrek aan zuurstof, schakelt de parasiet over op een soort metabolisme dat afhankelijk is van een molecuul genaamd rhodochinon (RQ).
De parasiet kan maandenlang in zijn menselijke gastheer overleven dankzij het RQ-afhankelijke metabolisme.
Het onderzoeksteam koos ervoor om zich te richten op het adaptieve metabolische proces van de parasitaire worm, omdat RQ alleen aanwezig is in het systeem van de parasiet; mensen produceren of gebruiken geen RQ. Daarom zouden verbindingen die de productie of activiteit van het molecuul kunnen reguleren, de parasiet selectief doden, zonder schade aan de menselijke gastheer.
De onderzoekers voerden een screening uit van natuurlijke verbindingen geïsoleerd uit planten, schimmels en bacteriën op het modelorganisme C. elegans. Hoewel het geen parasiet is, is deze worm voor zijn metabolisme ook afhankelijk van RQ als er geen zuurstof beschikbaar is.
"Dit is de eerste keer dat we kunnen screenen op medicijnen die zich specifiek richten op het ongebruikelijke metabolisme van deze parasieten", zegt Andrew Fraser, hoofdonderzoeker van het onderzoek en hoogleraar moleculaire genetica aan het Donnelly Center en de Temerty Faculteit der Geneeskunde. .
"De screening was alleen mogelijk vanwege de recente vooruitgang die onze groep en anderen hebben geboekt bij het gebruik van C. elegans om het RQ-afhankelijke metabolisme te bestuderen, en onze samenwerking met RIKEN, een van de grootste onderzoeksbureaus van Japan. We hebben hun collectie van 25.000 exemplaren van wereldklasse gescreend. natuurlijke verbindingen, resulterend in onze ontdekking van een familie van benzimidazoolverbindingen die wormen doodt die afhankelijk zijn van dit soort metabolisme."
De onderzoekers stellen een regime met meerdere doses voor, waarbij gebruik wordt gemaakt van de nieuw ontdekte familie van verbindingen om parasitaire wormen te behandelen. Hoewel een behandeling met een enkele dosis gemakkelijker te faciliteren is in programma's voor massale toediening van medicijnen, zou een langer behandelprogramma de parasiet effectiever elimineren.
"We zijn erg blij met de resultaten van het onderzoek, waarbij gebruik is gemaakt van onze bibliotheek", zegt Hiroyuki Osada, hoogleraar farmacie aan de Universiteit van Shizuoka en groepsdirecteur van de Chemical Biology Research Group van het RIKEN Center for Sustainable Resource Science.
"Het onderzoek toont de kracht van de screeningaanpak aan, waardoor onderzoekers in dit geval een zeer groot aantal moleculen binnen een gerichte verzameling natuurlijke producten kunnen doorzoeken. Screens zijn zeer efficiënt, wat van cruciaal belang is voor het beantwoorden van urgente onderzoeksvragen van mondiaal belang, zoals deze."
De volgende stappen voor het onderzoeksteam zijn het verfijnen van de nieuwe klasse remmers door aanvullende in vivo testen met parasitaire wormen, die zullen worden uitgevoerd door het Keizer-lab van de Universiteit van Bazel in Zwitserland, en het doorgaan met het screenen op verbindingen die RQ remmen. /P>
"Deze studie is nog maar het begin", zei Fraser. "We hebben verschillende andere zeer krachtige verbindingen gevonden die dit metabolisme beïnvloeden, waaronder, voor het eerst, een verbinding die het vermogen van de wormen om RQ te maken blokkeert. We hopen dat onze screening medicijnen zal opleveren om belangrijke ziekteverwekkers over de hele wereld te behandelen."