Wetenschap
Onderzoekers ontdekken dat hnRNPM de integriteit van de cellulaire eiwitproductie bewaakt
Onderzoekers van het Baylor College of Medicine en samenwerkende instellingen hebben ontdekt dat een eiwit genaamd hnRNPM de integriteit helpt beschermen van het proces dat cellen gebruiken om eiwitten te maken. hnRNPM werkt door te voorkomen dat de cel fouten maakt terwijl hij de verschillende componenten samenvoegt die leiden tot nieuw geproduceerde eiwitten.
In kankercellen veroorzaakt het verlies van hnRNPM een interferon-immuunrespons, wat erop wijst dat dit eiwit klinische belofte kan inhouden. De bevindingen verschijnen in Molecular Cell.
“Het synthetiseren van een eiwit is als het samenstellen van de verschillende onderdelen van een machine. Als tijdens het assemblageproces onderdelen die niet thuishoren in de machine worden opgenomen, zou het eindproduct niet de beoogde functie vervullen, waardoor de normale werking van de cel zou worden verstoord en potentieel leidend tot ziekten”, zegt co-corresponderende auteur Dr. Chonghui Cheng, professor aan het Lester and Sue Smith Breast Center, moleculaire en menselijke genetica en moleculaire en cellulaire biologie aan Baylor.
"Ondanks de vele mogelijkheden voor dergelijke fouten, maken cellen eiwitten zeer nauwkeurig en nauwkeurig. Hier hebben we onderzocht wat cellen helpt de integriteit van dit vitale proces te behouden."
Wanneer een cel een eiwit moet synthetiseren, begint deze met het verkrijgen van de instructies van het overeenkomstige gen in het DNA. Stel je een ketting voor met kralen, gescheiden door lege stukken van het touwtje dat ze aan elkaar rijgt, als analogie voor het DNA-molecuul met de instructies om een eiwit te maken.
De kralen vertegenwoordigen de exons, de segmenten van een DNA-molecuul die de informatie bevatten die codeert voor het betreffende eiwit. De draad tussen de kralen vertegenwoordigt introns, DNA-segmenten die de exons scheiden. Introns coderen niet voor het eiwit zelf, maar helpen het proces te begeleiden dat de genexpressie reguleert.
Om een functioneel eiwit te maken, transcribeert de cel eerst de DNA-informatie in exons en introns naar een pre-mRNA-molecuul. Als we doorgaan met de analogie, maakt de cel een pre-mRNA-ketting met kralen (exons) met daartussen een touwtje (introns). Vervolgens maakt de cel van de pre-mRNA-ketting een mRNA-ketting door de kralen aan elkaar te splitsen, waarbij de string (introns) ertussen weggelaten wordt. Dit mRNA wordt uiteindelijk vertaald in een functioneel eiwit.
De onderzoekers onderzochten hoe cellen fouten voorkwamen die konden optreden tijdens de stap waarin exonen aan elkaar worden gesplitst, wat zou kunnen leiden tot abnormale mRNA-moleculen. Ze keken naar splitsingsplaatsen, de segmenten die de locatie markeren voor de splitsing van exonen.
Pseudo-splitsingssites en cryptische splitsing
"Het menselijk genoom heeft introns die aanzienlijk langer zijn dan exons. Deze lange introns bevatten talloze kleine segmenten, pseudo-splitsingsplaatsen genoemd, die sterk lijken op de bekende correcte splitsingsplaatsen", zegt Cheng, lid van Baylor's Dan L Duncan Comprehensive Cancer. Centrum. "Als tijdens de eiwitsynthese pseudo-splitsingsplaatsen worden gebruikt in plaats van de juiste splitsingsplaatsen, zal het resulterende mRNA de verkeerde instructies bevatten (cryptische splitsing) die de normale celfunctie kunnen veranderen."
De onderzoekers ontdekten dat ondanks de aanwezigheid van veel pseudo-splitsingsplaatsen, RNA-splitsing nauwkeurig en precies plaatsvindt dankzij het RNA-bindende eiwit hnRNPM. Ze ontdekten dit door een bioinformatische pijplijn te ontwikkelen die cryptische sequenties nomineert uit datasets van RNA-sequenties.
"We ontdekten dat hnRNPM zich bij voorkeur bindt aan introns in regio's die pseudo-splitsingsplaatsen bevatten", zei eerste auteur Dr. Rong Zheng, een afgestudeerde student in het Cheng-lab, terwijl ze aan dit project werkte. "Hun binding voorkomt of blokkeert het gebruik van deze splitsingsplaatsen bij het synthetiseren van RNA-moleculen, waardoor cryptische splitsing wordt voorkomen en daardoor de integriteit van het proces behouden blijft."
Het team ontdekte ook dat bij afwezigheid van hnRNPM, cryptische splitsing dubbelstrengig RNA (dsRNA) kan vormen, waarvan bekend is dat het interferon-immuunreacties teweegbrengt.
"Tumoren met lage hnRNPM vertonen verhoogde cryptische splitsing, interferon-immuunreacties en immuuninfiltratie," zei Cheng. "Deze bevinding suggereert dat het remmen van hnRNPM of het verbeteren van de splitsing van dsRNA-vormende cryptische exons innovatieve methoden zou kunnen zijn om de immuniteit bij patiënten met kanker te activeren."