SARS-CoV-2 muteert voortdurend en elke nieuwe variant verrast de wereld vaak. Neem bijvoorbeeld de sterk gemuteerde omicron-variant die afgelopen november opdook en die de gezondheidsautoriteiten verplichtte een snelle-responsstrategie te ontwikkelen, ook al waren er aanvankelijk geen antwoorden op belangrijke vragen:hoe worden gevaccineerde en eerder geïnfecteerde mensen beschermd tegen de nieuwe variant? En zijn antilichaamtherapieën nog steeds effectief tegen deze nieuwe versie van het virus?

Onderzoekers onder leiding van professor Sai Reddy van de afdeling Biosystems Science and Engineering aan de ETH Zürich in Bazel hebben nu een manier ontwikkeld om kunstmatige intelligentie te gebruiken om dergelijke vragen te beantwoorden, mogelijk zelfs in realtime onmiddellijk nadat een nieuwe variant opduikt. Hun resultaten worden gepubliceerd in Cell .

De veelheid aan mogelijke varianten verkennen

Omdat virussen willekeurig muteren, kan niemand precies weten hoe SARS-CoV-2 zich de komende maanden en jaren zal ontwikkelen en welke varianten in de toekomst zullen domineren. In theorie is er vrijwel geen limiet aan de manieren waarop een virus kan muteren. En dit is zelfs het geval als we kijken naar een klein deel van het virus:het SARS-CoV-2 spike-eiwit, dat belangrijk is voor infectie en detectie door het immuunsysteem. Alleen al in deze regio zijn er tientallen miljarden theoretische mogelijke mutaties.

Dat is de reden waarom de nieuwe methode een alomvattende aanpak heeft:voor elke variant in deze veelheid aan potentiële virale varianten voorspelt het of het al dan niet in staat is om menselijke cellen te infecteren en of het zal worden geneutraliseerd door antilichamen die worden geproduceerd door het immuunsysteem dat wordt aangetroffen in gevaccineerde en herstelde personen. Het is zeer waarschijnlijk dat tussen al deze potentiële varianten degene zit die de volgende fase van de COVID-19-pandemie zal domineren.

Synthetische evolutie en machine learning

Om hun methode vast te stellen, gebruikten Reddy en zijn team laboratoriumexperimenten om een ​​grote verzameling gemuteerde varianten van het SARS-CoV-2 spike-eiwit te genereren. De wetenschappers produceerden of werkten niet met levend virus, maar produceerden slechts een deel van het spike-eiwit, en daarom was er geen gevaar voor een laboratoriumlek.

Het spike-eiwit interageert met het ACE2-eiwit op menselijke cellen voor infectie, en antilichamen van vaccinatie, infectie of antilichaamtherapie werken door dit mechanisme te blokkeren. Veel van de mutaties in SARS-CoV-2-varianten komen voor in deze regio, waardoor het virus het immuunsysteem kan ontwijken en zich kan blijven verspreiden.

Hoewel de verzameling gemuteerde varianten die de onderzoekers hebben geanalyseerd slechts een kleine fractie omvat van de enkele miljard theoretisch mogelijke varianten - die onmogelijk in een laboratoriumomgeving te testen zouden zijn - bevat het wel een miljoen van dergelijke varianten. Deze dragen verschillende mutaties of combinaties van mutaties.

Door high-throughput-experimenten uit te voeren en het DNA van deze miljoen varianten te sequencen, bepaalden de onderzoekers hoe succesvol deze varianten interageren met het ACE2-eiwit en met bestaande antilichaamtherapieën. Dit geeft aan hoe goed de individuele potentiële varianten menselijke cellen zouden kunnen infecteren en hoe goed ze zouden kunnen ontsnappen aan antilichamen.

De onderzoekers gebruikten de verzamelde gegevens om machine learning-modellen te trainen, die in staat zijn om complexe patronen te identificeren en wanneer alleen de DNA-sequentie van een nieuwe variant wordt gegeven, nauwkeurig kan voorspellen of deze kan binden aan ACE2 voor infectie en kan ontsnappen aan neutraliserende antilichamen. De uiteindelijke machine learning-modellen kunnen nu worden gebruikt om deze voorspellingen te doen voor tientallen miljarden theoretisch mogelijke varianten met enkelvoudige en combinatorische mutaties en die veel verder gaan dan de miljoen die in het laboratorium zijn getest.

Volgende generatie antilichaamtherapie

De nieuwe methode zal helpen bij de ontwikkeling van de volgende generatie antilichaamtherapieën. Verschillende van dergelijke antilichaamgeneesmiddelen zijn ontwikkeld om het oorspronkelijke SARS-CoV-2-virus te behandelen en goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten en Europa. Hiervan werden vijf antilichaamgeneesmiddelen verwijderd uit klinisch gebruik en vele andere in klinische ontwikkeling werden stopgezet omdat ze de omicron-variant niet langer konden neutraliseren. Om deze uitdaging aan te gaan, kan de nieuwe methode worden toegepast om te identificeren welke antilichamen de breedste activiteit hebben.

"Machine learning kan de ontwikkeling van antilichaamgeneesmiddelen ondersteunen door onderzoekers in staat te stellen te identificeren welke antilichamen het potentieel hebben om het meest effectief te zijn tegen huidige en toekomstige varianten", zegt Reddy. De onderzoekers werken al samen met biotechnologiebedrijven die de volgende generatie COVID-19-antilichaamtherapieën ontwikkelen.

Identificatie van varianten die aan immuniteit kunnen ontsnappen

Bovendien kan de bij ETH Zürich ontwikkelde methode worden toegepast om de ontwikkeling van de volgende generatie COVID-19-vaccins te ondersteunen. De focus ligt hier op het identificeren van virusvarianten die nog steeds binden aan het ACE2-eiwit - en dus menselijke cellen kunnen infecteren - maar niet kunnen worden geneutraliseerd door de antilichamen die aanwezig zijn in gevaccineerde en herstelde mensen. Met andere woorden, varianten die kunnen ontsnappen aan de menselijke immuunrespons. Dat was inderdaad het geval bij de omicron-variant die aan de meeste antistoffen ontsnapte en deze winter zorgde voor veel doorbraakinfecties bij gevaccineerde en eerder geïnfecteerde mensen. Daarom is het, net als antilichaamtherapieën, een groot voordeel als vaccins antilichamen zouden kunnen induceren die bescherming bieden tegen mogelijke toekomstige virale varianten.

"Natuurlijk weet niemand welke variant van SARS-CoV-2 de volgende zal zijn", zegt Reddy. "Maar wat we kunnen doen, is sleutelmutaties identificeren die mogelijk aanwezig zijn in toekomstige varianten, en vervolgens werken aan het vooraf ontwikkelen van vaccins die een breder scala aan bescherming bieden tegen deze mogelijke toekomstige varianten."

Sneller besluitvorming voor de volksgezondheid

Ten slotte kan deze machine learning-methode ook de volksgezondheid ondersteunen, omdat wanneer een nieuwe variant opkomt, snel voorspellingen kunnen worden gedaan over de effectiviteit van antilichamen die door bestaande vaccins worden geproduceerd. Op deze manier kan het de besluitvorming rond vaccinaties versnellen. Het kan bijvoorbeeld zijn dat mensen die een bepaald vaccin hebben gekregen antistoffen produceren die niet effectief zijn tegen een nieuwe variant en dus zo snel mogelijk boostervaccinaties moeten krijgen.

Reddy wijst erop dat de technologie ook kan worden aangepast voor andere circulerende virussen, zoals griep, omdat het voorspellen van toekomstige griepvarianten de ontwikkeling van seizoensgriepvaccins kan ondersteunen. + Verder verkennen

Krachtig nieuw antilichaam neutraliseert alle bekende SARS-CoV-2 varianten