De initiatie van de aangeboren immuunresponsen is afhankelijk van de detectie van microben door meerdere patroonherkenningsreceptoren. Van deze receptoren is cyclisch GMP-AMP-synthase (cGAS) geïdentificeerd als een belangrijke en universele cytosolische DNA-sensor die onafhankelijk is van de specificiteit van de DNA-sequentie en/of celtype. Eerdere studies hebben echter gesuggereerd dat de bindingsaffiniteit van cGAS aan DNA relatief laag is, hoe de lage bindingsaffiniteit tussen cGAS en DNA nog steeds efficiënt de aangeboren immuunresponsen medieert, blijft grotendeels onbekend.

In een recente studie gepubliceerd in Cell Reports , hebben onderzoekers van het Institute of Zoology van de Chinese Academie van Wetenschappen en Yunnan University onthuld dat Ku-eiwitten fungeren als co-sensoren van cGAS om de cGAS-STING-signaleringsroute te reguleren.

Volgens de onderzoekers ondergaat cGAS na DNA-binding aggregatie die leidt tot de activering van cGAS. Geactiveerd cGAS katalyseert de synthese van de second messenger cyclische GMP-AMP (cGAMP) van ATP en GTP. cGAMP bindt aan en activeert het adaptereiwit STING, en STING activeert stroomafwaartse signalering om type I interferonen en pro-inflammatoire cytokines te produceren.

Merk op dat de directe bindingsaffiniteit tussen cGAS en DNA relatief laag is; dit verhoogt de mogelijkheid dat co-sensoren samenwerken met cGAS om efficiënte antivirale signalering te mediëren.

In deze studie identificeerden de onderzoekers Ku-eiwitten als positieve modulatoren van de cGAS-gemedieerde signaalroute. Ze toonden aan dat Ku-eiwitten een directe interactie aangingen met cGAS, de DNA-bindingsaffiniteit van cGAS bevorderden, de condensatie ervan versterkten en de enzymactiviteit ervan verbeterden om meer cGAMP te produceren, waardoor de activering van de cGAS-STING-signaleringsroute werd vergemakkelijkt.

Dit werk biedt inzicht in het begrijpen van het effectieve regulerende mechanisme van cGAS-gemedieerde aangeboren immuunsignalering. + Verder verkennen

Onderzoek naar aangeboren immuniteit, cGAS-eiwit en ons eigen beschadigde DNA