Co-enzym Q (CoQ) is een essentieel radertje in de energieproducerende machinerie van het lichaam, een soort chemische toegangspoort bij de omzetting van voedsel in cellulaire brandstof. Maar zes decennia verwijderd van zijn ontdekking, wetenschappers kunnen nog steeds niet precies beschrijven hoe en wanneer het is gemaakt.

Dave Pagliarini, directeur van het metabolisme bij het Morgridge Institute for Research, zegt dat de lijst met onbekenden ontmoedigend is. Hoe migreert het in de cel? Hoe wordt het opgebruikt en aangevuld? Welke genen en eiwitten zijn verantwoordelijk voor CoQ-disfunctie? Waarom neemt zijn aanwezigheid af naarmate mensen ouder worden?

Pagliarini, ook een universitair hoofddocent biochemie aan de Universiteit van Wisconsin-Madison, en zijn groep zijn toegewijd aan het wegwerken van veel van deze kennislacunes in de productie van CoQ en het begrijpen van de rol van CoQ-deficiëntie bij ziekten bij de mens. CoQ-tekortkomingen zijn betrokken bij tal van ziekten, inclusief lever- en longfalen, spier zwakte, doofheid en veel hersenaandoeningen zoals Parkinson en cerebellaire ataxie. Het co-enzym wordt bijna uitsluitend in het lichaam aangemaakt en is vaak erg moeilijk aan te vullen via voedingssupplementen.

Tegen deze achtergrond, het Pagliarini-lab ontwikkelt nieuwe tools om licht te werpen op de CoQ-functie, voornamelijk door het vinden en definiëren van eiwitten die een directe link hebben met de chemische stof. In de afgelopen maand, Het team van Pagliarini heeft drie gezamenlijke papers gepubliceerd die meerdere lagen informatie verzamelen over cellen waar eiwitten zijn gemanipuleerd.

"Een fundamentele uitdaging in de biologie ligt in het verbinden van de vele 'wees'-eiwitten in onze cellen met specifieke biologische processen, zoals CoQ-biosynthese, ", zegt Pagliarini. "Als we eenmaal grip hebben op hun functies, een tweede uitdaging is om manieren te bedenken om de activiteit van deze eiwitten te manipuleren, farmacologisch of anderszins, om belangrijke biologische processen te beheersen en, uiteindelijk, verbeter gezondheid."

Onderzoek gepubliceerd in de tijdschriften celsystemen (13 december), Moleculaire cel (7 december) en Cel Chemische Biologie (29 november) onthullen allemaal nieuwe aanwijzingen voor de productie en functie van co-enzym Q.

In de Cel Chemische Biologie papier, bijvoorbeeld, het onderzoeksteam, onder leiding van Morgridge-onderzoeker Andrew Reidenbach, introduceerden een aangepast medicijn in hun modelorganisme, gist, die in staat is om het CoQ-pad aan en uit te zetten. Deze ontdekking biedt onderzoekers een nieuwe manier om te begrijpen, binnen een levend organisme, hoe verschillende niveaus van CoQ de metabole functie beïnvloeden.

"Dit systeem geeft ons een krachtig nieuw hulpmiddel om op een mechanistische manier te bestuderen hoe dit pad werkt, en hoe we het kunnen manipuleren, " zegt Pagliarini. "We denken nu dat we een reostaat-achtige controle over het pad kunnen ontwikkelen, om verschillende niveaus van co-enzym Q te produceren en te zien wat dat betekent voor verschillende fenotypes en gezondheidsresultaten in cellen."

De Cell Systems papier - een gezamenlijk geleid project met de groep van UW-Madison biochemicus Marv Wicken - onderzoekt een RNA-bindend eiwit dat al lang in verband wordt gebracht met mitochondriën. Maar welke rol het eiwit eigenlijk speelt, was moeilijk vast te stellen. In dit werk, onder leiding van Morgridge-wetenschappers Chris Lapointe en Jon Stefely, en ook in samenwerking met de groep van Josh Coon, creëerde een nieuwe multi-omic-strategie om de globale functie van dit eiwit en zijn rol in CoQ-biosynthese te identificeren. Deze multi-omics-benadering - trouwen met proteomics, metabolomics en andere "omics"-tools om de functie van een eiwit te lokaliseren - zullen in de toekomst zeer relevant zijn als hulpmiddel voor het bepalen van toekomstige eiwitdoelen, hij zegt.

Eindelijk, de Moleculaire cel papier werpt licht op proteasen die in mitochondriën leven en die zijn ontworpen om andere eiwitten te "kauwen". Van deze "Pac-man"-achtige eiwitten werd ooit gedacht dat ze slechts dienden als een soort cellulaire vuilnisbakken om beschadigde eiwitten in de mitochondriën te elimineren. Deze studie, leidde mijn Mike Veling, hielp onthullen dat ze veel diverser in functie zijn. Vooral, het team ontdekte een protease dat een essentieel CoQ-eiwit helpt te "rijpen" in zijn uiteindelijke vorm.

Pagliarini zegt dat alle drie de artikelen een blijvende impact kunnen hebben in mitochondriaal onderzoek dat veel verder gaat dan CoQ-biologie, waardoor wetenschappers nieuwe methoden krijgen om de eiwitfunctie op te sporen. Ongeveer een kwart van alle eiwitten in mitochondriën heeft momenteel geen toegewezen functie, en velen van hen kunnen een verband hebben met mitochondriale ziekte.

"Voor co-enzym Q, hoe meer we de biosynthetische stappen begrijpen die plaatsvinden, en welke cellulaire processen ze aan- en uitzetten, hoe groter de kans dat we het systeem kunnen manipuleren op een manier die de algehele CoQ-productie van het lichaam verbetert, "zegt Pagliarini. "Dit zou een geweldige therapeutische strategie zijn:in plaats van supplementen te nemen, die CoQ niet altijd krijgen waar het moet zijn, je zou de natuurlijke processen kunnen aanzetten om ziekten te bestrijden."