Uitputting van een vetmolecuul in menselijk bloed drijft malariaparasieten aan om te stoppen met repliceren en ziekte bij mensen te veroorzaken en in plaats daarvan naar muggen te springen om de transmissiecyclus voort te zetten, Dat blijkt uit een nieuwe studie van een internationaal onderzoeksteam.

De vondst, online gepubliceerd in Cel 9 november beantwoordt een al lang bestaande vraag over wat deze cruciale stap in de levenscyclus van Plasmodium falciparum , de parasiet die jaarlijks wereldwijd verantwoordelijk is voor ongeveer een half miljoen malariadoden. Het zou ook deuren kunnen openen naar nieuwe strategieën voor de bestrijding en behandeling van malaria.

Het sleutelmolecuul dat de onderzoekers identificeerden, heeft de pakkende naam lysofosfatidylcholine, of kortweg LPC. Het lijkt een bouwsteen te zijn die de parasieten gebruiken om nieuwe celmembranen te maken wanneer ze zich delen, het team gevonden.

"Als LPC overvloedig is, de parasieten planten zich gelukkig voort bij mensen, " zei J.P. Gerdt, een research fellow in het lab van Jon Clardy aan de Harvard Medical School en co-eerste auteur van de studie. "Als LPC daalt, de parasieten kunnen zich niet meer vermenigvuldigen en zich aan een ander pad binden."

"Dit is een eerste grote stap in het ontleden van de details van wat er aan de hand is, ’ voegde Gerdt eraan toe.

Het doel van het onderzoek was om de biochemische motivatoren in Plasmodium 's besluitvorming. Hoewel belangrijk, de bevindingen zullen zich niet onmiddellijk vertalen in nieuwe therapieën, waarschuwde Clardy, de Hsien Wu en Daisy Yen Wu hoogleraar biologische chemie en moleculaire farmacologie aan de HMS en co-corresponderende auteur van de studie.

Toch, Clardy zei, door een voorheen onbekende bedieningsschakelaar te lokaliseren, het werk suggereert nieuwe manieren om te voorkomen dat Plasmodium-parasieten opnieuw muggen binnendringen en meer mensen infecteren - een belangrijk doel van wereldwijde programma's voor het uitroeien van malaria.

"Het behandelen van patiënten met antimalariamiddelen doodt meestal de replicerende parasieten, maar als je de verzending niet ook blokkeert, de ziekte zal nooit uit de bevolking verdwijnen, " zei co-corresponderende auteur Matthias Marti, adjunct-hoogleraar immunologie en infectieziekten aan de Harvard T.H. Chan School of Public Health en professor aan het Wellcome Centre for Molecular Parasitology aan de Universiteit van Glasgow.

op nul zetten

Plasmodium parasieten leiden een complex leven.

Ze gaan over in mensen door de beet van een geïnfecteerde Anopheles mug, eerst samenkomen in de lever en later in de rode bloedcellen, waar ze zich vermenigvuldigen en uitbarsten in cycli die golven van ziekte veroorzaken.

Eventueel, als de gastheer het geluk heeft te overleven, sommige parasieten stoppen met vermenigvuldigen en volgen een ander pad dat bekend staat als seksuele verbintenis of differentiatie. In wat Gerdt vergelijkt met een parasitaire puberteit, ze veranderen van aseksueel in seksuele wezens.

Als muggen in deze fase een besmette persoon bijten, de parasieten - nu mannelijke en vrouwelijke - reizen terug naar de insecten en broeden. De transmissiecyclus begint opnieuw.

"Bijna alles wat we proberen te doen om malaria te behandelen, bevindt zich in het bloedstadium, want dan weet je dat mensen het hebben, " zei Clardy. "Onderzoekers doen de laatste tijd meer moeite om het transmissiestadium te bestuderen in het licht van campagnes om malaria te elimineren."

Hoewel seksuele verbintenis een spil is in de dynamiek van malaria, wetenschappers wisten niet veel over wat het veroorzaakt. Drie jaar geleden, Mart, vervolgens een universitair hoofddocent aan de Harvard Chan School, en studeer co-eerste auteur Nicolas Brancucci, daarna een postdoctoraal onderzoeker in Marti's lab, gingen uit om te ontdekken of stoffen in menselijke gastheren - in plaats van in de parasieten zelf - een rol speelden.

Er achter komen, ze combineerden hun expertise in parasitologie met de specialiteit van het Clardy-lab in het opsporen van de bron van moleculaire signalen.

Iets in het bloed

Toen de onderzoekers kweekten Plasmodium cellen in kolven zonder hun gebruikelijke bad van menselijk bloedserum, de parasieten sloegen replicatie over en gingen regelrecht voor seksuele verbintenis - hintend dat er een controleschakelaar op de loer lag in het ontbrekende bloed.

Volgende, de onderzoekers groeiden Plasmodium met serum. Zoals verwacht, na een tijdje verloren de parasieten hun zin voor replicatie en begonnen ze seksuele verbintenis te ondergaan. Maar toen het team vers serum toevoegde, de parasieten gingen door met repliceren. Ze pakten inderdaad iets uit het serum.

De onderzoekers besloten om alle serumcomponenten te scheiden en te bestuderen om te zien of ze het molecuul of de moleculen in het spel konden identificeren.

"Serum is zo complex; niemand zou zo'n test doen, " herinnerde Marti zich. "Maar het werkte echt. We hebben één enkele factor gevonden die nodig en voldoende is om seksuele betrokkenheid te reguleren."

Bij elke ronde van parasietreplicatie, de onderzoekers merkten op dat de LPC-niveaus daalden. Toen LPC laag genoeg viel, de parasieten schakelden over op seksuele betrokkenheid.

Fluorescerende microscopie onthulde dat: Plasmodium cellen absorbeerden LPC uit de bloedbaan terwijl ze zich voorbereidden om te delen.

"De parasieten zuigen het op, ’ zei Geert.

De wetenschappers geloven dat wanneer de parasieten merken dat hun grondstoffen bijna op zijn, ze veranderen strategieën.

De onderzoekers vonden vergelijkbare patronen van LPC-depletie in een muismodel van malaria. Hun bevindingen werden verder versterkt door bloedserumgegevens van eerder gepubliceerde onderzoeken die aantoonden dat LPC-uitputting een kenmerk is van acute malaria-infectie bij mensen.

De wateren testen

De studie is de eerste die een factor in menselijke gastheren identificeert die: Plasmodium gebruikt als omgevingssensor.

"Dit was in het begin verrassend, maar als je het eenmaal weet, het is logisch, "zei Mart." Plasmodium is een bloedparasiet, ten slotte, en het reist door veel verschillende omgevingen tijdens zijn levenscyclus. Het bemonstert die omgevingen, en in dit geval het reageert op verlaagde LPC-niveaus in het bloed tijdens acute malaria-infectie door te besluiten in de mug te gaan."

De overstap van de onderzoeksresultaten naar een malariatherapie zal niet eenvoudig zijn, zei Clardy. Bijvoorbeeld, artsen kunnen LPC niet zomaar uitputten om te voorkomen dat de parasieten zich vermenigvuldigen, omdat LPC een belangrijke rol speelt in het lichaam, inclusief het vormen van gezonde celmembranen.

Niettemin, nu ze "tenminste de eerste stap en een paar stroomafwaartse stappen" weten van hoe de parasiet de overdracht regelt, Marti zei dat hij nieuwe combinatiestrategieën voor ogen heeft die de overdracht veilig zouden blokkeren en tegelijkertijd de mensen zouden behandelen die al malaria hebben.

Brancucci is nu verbonden aan het Zwitserse Instituut voor Tropische en Volksgezondheid in Bazel.