Onderzoekers van de University of California San Diego hebben een genoomschaalmodel ontwikkeld dat nauwkeurig kan voorspellen hoe E coli bacteriën reageren op temperatuurveranderingen en genetische mutaties. Het werk is gericht op het bieden van een uitgebreide, begrip op systeemniveau van hoe cellen zich aanpassen onder omgevingsstress. Het werk heeft toepassingen in precisiegeneeskunde, waar adaptieve celmodellering patiëntspecifieke behandelingen voor bacteriële infecties zou kunnen bieden.

Een team onder leiding van Bernhard Palsson, een professor in bio-engineering aan de UC San Diego, publiceerde het werk op 10 oktober in Proceedings van de National Academy of Sciences .

"Om volledige controle over levende cellen te hebben, we moeten de fundamentele mechanismen begrijpen waarmee ze overleven en zich snel aanpassen aan veranderende omgevingen, " zei Ke Chen, een postdoctoraal onderzoeker aan UC San Diego en de eerste auteur van de studie.

Een fundamenteel principe achter dit werk is dat veranderingen in de omgeving veranderingen in de eiwitstructuur van een cel veroorzaken. Bijvoorbeeld, hogere temperaturen destabiliseren eiwitmoleculen. Het nieuwe computermodel op genoomschaal, genaamd FoldME, voorspelt hoe E coli cellen reageren op temperatuurstress en herverdelen vervolgens hun middelen om eiwitten te stabiliseren. "Hoe meer de eiwitten destabiliseren, hoe meer middelen er worden besteed om ze opnieuw te stabiliseren, middelen minder beschikbaar maken voor groei en andere cellulaire functies, ’ legde Palsson uit.

Om FoldME te bouwen, het team verzamelde eerst de structuren van alle eiwitmoleculen in E coli cellen en integreerde die gegevens vervolgens in bestaande genoomschaalmodellen van metabolisme en eiwitexpressie voor E coli . Volgende, ze berekenden een biofysisch profiel dat aangeeft hoe goed elk eiwit vouwt bij verschillende temperaturen. Omdat eiwitten meestal kleine moleculen nodig hebben, chaperonnes genaamd, om ze te helpen vouwen bij hoge temperaturen, de onderzoekers namen ook chaperonne-geassisteerde vouwreacties op in het model. Vervolgens hebben ze het model ingesteld om de celgroeisnelheid te maximaliseren.

FoldME simuleerde nauwkeurig de respons van E coli cellen over een breed temperatuurbereik en gaven details over de strategieën die ze gebruikten om zich aan te passen aan elke verschillende temperatuur. De voorspellingen van het model waren consistent met experimentele bevindingen. Bijvoorbeeld, het reproduceerde correct de variaties in E coli celgroeisnelheid bij verschillende temperaturen. FoldME-simulaties toonden ook aan dat: E coli cellen consumeren een ander type suiker bij hoge temperaturen.

Het model evalueerde ook hoe mutaties in een enkel gen invloed hebben op E coli reactie van cellen op stress. Het voorspelde dat puntmutaties in een enkel metabool gen genaamd DHFR resulteren in de differentiële expressie van een groot aantal eiwitten. Dit werd ook bevestigd door experimentele bevindingen.

Een ander belangrijk aspect van dit werk is dat het de regulerende rol op systeemniveau van het chaperonne-netwerk benadrukt, die in eerdere studies over het hoofd werd gezien, zei Chen. Chaperones bieden een cruciale dienst doordat ze eiwitten helpen vouwen onder stress (bij hogere temperaturen), maar hun dienst is een beperkte hulpbron die wordt gedeeld door alle eiwitten in de cel. Eén eiwit helpen vouwen betekent dat er geen chaperonne beschikbaar is om andere eiwitten te helpen vouwen - een beperking die de structurele integriteit van de rest van de eiwitten van de cel aantast. Dit onttrekt ook de beschikbare middelen aan de eiwitsynthese, het instellen van een strikte translationele beperking op alle eiwitten, onderzoekers uitgelegd.

"Met behulp van eerste principes berekeningen, we een diep begrip kunnen krijgen van hoe meerdere eiwitvouwgebeurtenissen, chaperonne-regulatie en andere intracellulaire reacties werken allemaal samen om de cel in staat te stellen te reageren op omgevings- en genetische stress, ' zei Chen.

"Het is vermeldenswaard dat we weten dat aanpassing aan chemische stress en veranderende voedingsstoffen doorgaans slechts een handvol mutaties vereisen, terwijl aanpassing aan temperatuurstress veel moeilijker is en naar verwachting een groot aantal mutaties vereist, " voegde Palsson eraan toe.

De volgende stappen zijn experimentele tests op het model die gericht zijn op het onderzoeken hoe bacteriën zich aanpassen aan hogere temperaturen. Het team is ook van plan om de aanpassingsprocessen van andere ziekteverwekkende bacteriën te bestuderen, zoals diarree-veroorzakende E coli , M. tuberculose en stafylokokbacteriën - onder spanningen die de omstandigheden in hun oorspronkelijke menselijke habitat nabootsen.