Mutaties hebben de neiging om een ​​slechte rap te krijgen, en terecht. Een enkel defect in ons DNA kan ons het zicht ontnemen, onze longen verdikken met slijm, spoor ons aan om dood te bloeden, onze spieren verzwakken of onze organen vullen met tumoren.

Maar in bepaalde situaties een mutatie kan juist een bron van kracht zijn. Voor micro-organismen, de juiste mutatie kan superkrachten verlenen, waardoor ze continenten kunnen doorkruisen, nieuwe gastheren infecteren en door drugs geïnduceerde vernietiging vermijden.

Microben zijn zulke grote fans van mutaties dat ze hun genomen hebben gemanipuleerd om er steeds meer van te verzamelen.

In een studie gepubliceerd op 26 september in eLife , Duke-onderzoekers laten zien dat afstammingslijnen van de schimmelpathogeen Cryptococcus deuterogatii huisvesten een specifieke mutatie in hun DNA die hun mutatiesnelheid verhoogt. Deze 'hypermutators, ' zoals ze worden genoemd, ontwikkelen snel resistentie tegen de antischimmelmiddelen FK506 en rapamycine.

"Als er geen mutaties waren, er zou geen ruw genetisch materiaal zijn voor evolutie en selectie om op in te werken, " zei Joseph Heitman, senior studie auteur en professor en voorzitter van moleculaire genetica en microbiologie aan de Duke University School of Medicine. "Deze hypermutators komen waarschijnlijk veel vaker voor dan we denken, vooral onder pathogene schimmels."

Bijna twee decennia lang een zeldzame maar potentieel dodelijke schimmel genaamd Cryptococcus deuterogatii heeft voet aan de grond gekregen in de Pacific Northwest en Vancouver Island. In tegenstelling tot andere schimmels die voornamelijk patiënten met een aangetast immuunsysteem infecteren, Cryptococcus deuterogatii honderden anders gezonde mensen ziek heeft gemaakt. De opkomende schimmelpathogeen veroorzaakt ernstige infecties van de longen en het centrale zenuwstelsel, en is dodelijk indien onbehandeld.

Blake Billmyre, een voormalig afgestudeerde student in Heitman's lab, de sequentie van het volledige genoom van drie verschillende stammen van C. deuterogati (een klinisch isolaat uit Seattle in de vroege jaren 70, een milieu-isolaat van een eucalyptusboom in de omgeving van San Francisco, circa 1990, en een klinisch isolaat uit Brazilië uit 1980) dat het nauwst verwant is aan degenen die de aanhoudende uitbraak veroorzaken. Hij ontdekte dat bij alle drie de isolaten van de schimmel een enkele base DNA in MSH2 ontbrak. een van de verschillende genen die betrokken zijn bij "mismatch-reparatie" om fouten te herstellen die optreden tijdens DNA-replicatie.

interessant, mensen die mutaties in MSH2 herbergen, hebben een aandoening die bekend staat als Lynch-syndroom. Omdat hun genomen sneller fouten opstapelen dan de meeste mensen, deze patiënten hebben een levenslang risico van 75 procent op het ontwikkelen van colorectale kanker, en hebben ook meer kans op het ontwikkelen van kanker van de urinewegen, eierstok, maag, dunne darm, lever- en galwegen, huid en hersenen.

Billmyre besloot te testen of mutaties in MSH2 in schimmels er ook voor zorgen dat hun genomen in een sneller tempo muteert. Hij en Shelly Clancey, een technicus in het lab van Heitman, wedstrijdculturen opzetten van Cryptococcus deuterogatii , tussen wildtype stammen die een MSH2-hypermutatormutatie bevatten. Toen ze de schimmels onder standaard kweekten, niet-stressvolle omstandigheden, de stammen groeiden met dezelfde snelheid in reageerbuizen. Echter, toen ze ze onder stressvolle omstandigheden kweekten, toevoeging van de selectieve druk van antischimmelmiddelen zoals rapamycine en FK506, de hypermutatorstammen namen bijna alle culturen over omdat ze sneller resistent konden worden tegen de medicijnen.

Door mutaties te accumuleren, de schimmels waren in staat om medicamenteuze behandeling te overleven. Maar in het proces, ze verloren veel van hun virulentie. De onderzoekers ontdekten dat alle drie de stammen met de hypermutator significant verzwakt waren in vergelijking met de uitbraakstammen. "We denken dat dat komt door de duizenden mutaties veroorzaakt door de hypermutator, "zei Heitman. "Het lijkt een mutatie te veroorzaken."

De onderzoekers kijken momenteel welk percentage van andere klinische isolaten hypermutatoren zijn. Hun bevindingen tot nu toe wijzen erop dat het een aanzienlijk aantal zou kunnen zijn.

"Er zijn onlangs meerdere onderzoeken verschenen die aangeven dat hypermutators aanwezig kunnen zijn in bacteriën, schimmels en misschien zelfs hogere eukaryote populaties. Het is dus waarschijnlijk vrij wijdverbreid en is een belangrijke overweging in termen van denken over hoe resistentie tegen antischimmelmiddelen zich ontwikkelt, " zei Billmyre, hoofdauteur van de studie en nu een postdoctoraal onderzoeker aan het Stowers Institute for Medical Research.