Een nieuwe studie onthult dat verschillende geneesmiddelen voor de behandeling van hematologische kankers minder effectief zijn dan verwacht bij het remmen van een speciaal enzym. Onderzoekers hebben ook nieuwe hoofdverbindingen geïdentificeerd die mogelijk bestaande behandelingen zouden kunnen verbeteren en de weg zouden kunnen effenen voor nieuwe medicijnen tegen diabetes en obesitas.

Bijna alle medische behandelingen zijn gebaseerd op medicijnen die de activiteit van eiwitten in het lichaam remmen, waardoor ze niet in staat zijn bij te dragen aan de ontwikkeling van zaken als tumoren, ontstekingsziekten of stofwisselingsstoornissen zoals diabetes en obesitas.

Een aantal medicijnen die zich richten op een groep eiwitten - de zogenaamde HDAC-enzymen - hebben de afgelopen jaren veel aandacht getrokken van onderzoekers en medicijnontwikkelaars, omdat ze bijdragen aan de ontwikkeling van resistentie tegen kankerbehandelingen. Nieuw onderzoek heeft aangetoond dat ze ook een cruciale rol spelen bij een hele reeks andere ziekten die te wijten zijn aan ontregeling van menselijke genen.

Een onderzoeksteam organische chemie aan de Faculteit der Gezondheids- en Medische Wetenschappen, Universiteit van Kopenhagen, heeft alle 11 HDAC-enzymen onderzocht die tot expressie worden gebracht in menselijke cellen om specifieke moleculen te ontwikkelen die zich aan de enzymen kunnen binden en hun activiteit in het lichaam kunnen blokkeren.

In een onderzoek dat zojuist is gepubliceerd in Cel Chemische Biologie , de onderzoekers voerden een breed scala aan tests uit met chemisch ontworpen moleculen om de activiteiten van HDAC-enzymen te onthullen en inzicht te geven in hun functie op moleculair niveau. Tot hun grote verbazing, ze maakten een aantal nieuwe, onbeschreven ontdekkingen met betrekking tot het HDAC11-enzym.

"We hebben een handvat gevonden dat de identificatie van nieuwe remmers mogelijk maakt en dit zou mogelijk een cruciale rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van medicijnen voor de behandeling van verschillende ziekten, " zegt prof. Christian Adam Olsen, Centrum voor Biofarmaceutica aan de Universiteit van Kopenhagen.

De studie toont aan dat HDAC11 onverwachte modificaties op het oppervlak van eiwitten kan doorbreken. Eiwitten bestaan ​​uit lange ketens van 20 verschillende aminozuren in verschillende sequenties die door het ribosoom worden geproduceerd. De oppervlakken van eiwitten worden vervolgens ook chemisch gemodificeerd in cellen. Het blijkt nu dat HDAC11 invloed heeft op specifieke varianten van deze aanpassingen. Door chemische moleculen te construeren die kunnen binden aan HDAC11 en deze kunnen reguleren, onderzoekers kunnen ziekteverwekkende mechanismen en de productie van beschadigde cellen door het lichaam remmen.

Slechte werkzaamheid van goedgekeurde geneesmiddelen

Als onderdeel van de studie, de onderzoekers onderzochten een reeks bestaande geneesmiddelen voor de behandeling van hematologische kankers, waaronder leukemie en lymfoom, en andere bekende HDAC-remmers. Verrassend genoeg, het bleek dat verschillende van de bestaande remmers de nieuw ontdekte enzymatische activiteit van HDAC11 niet konden blokkeren.

"Dit was de tweede grote verrassing in de studie en suggereert dat de werkzaamheid van HDAC-gerichte geneesmiddelen tegen het HDAC11-enzym opnieuw moet worden beoordeeld. Lange tijd, veel HDAC-remmers werden verondersteld HDAC11 te beïnvloeden, maar dat moeten we nu in twijfel trekken. Anderzijds, we hebben krachtige remmers uit onze samengestelde bibliotheek geïdentificeerd die we kunnen gebruiken als startpunt voor het identificeren van nieuwe kandidaten met het potentieel om medicijnen te ontwikkelen, ", zegt Christian Adam Olsen.

Uitgebreide bibliotheek met doelwitten voor geneesmiddelen

De studie was gebaseerd op uitgebreide tests met de 11 menselijke HDAC-enzymen. Gelijktijdig met internationale onderzoeksgroepen, de onderzoekers ontwikkelden chemisch gemodificeerde substraten voor in vitro screening van enzymatische activiteit.

Dit heeft nu geresulteerd in een uitgebreide bibliotheek die een overzicht geeft van de enzymatische activiteiten van HDAC's tegen een verscheidenheid aan eiwitmodificaties in vitro. De onderzoekers pasten hun ontdekking toe om de eerste efficiënte test te ontwikkelen voor het bepalen van de werkzaamheid van geneesmiddelen tegen HDAC11 in vitro, die belangrijk kunnen worden voor de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen tegen een reeks ziekten zoals diabetes, kanker, ontstekingsziekte, en auto-immuunziekte.