Met behulp van een computersimulatie van een belangrijke receptor, EPFL-wetenschappers hebben een nieuwe bindingsplaats voor natuurlijke liganden en medicijnen ontdekt. De nieuwe site kan aanwezig zijn op andere receptoren en kan worden gebruikt in nieuwe behandelingen voor meerdere ziekten.

De meeste biologische processen in een cel verlopen via receptoren. Dit zijn gespecialiseerde eiwitten die worden geactiveerd wanneer een ligand eraan bindt. Liganden kunnen allerlei soorten moleculen zijn (bijv. hormonen, nucleïnezuren, neurotransmitters enz.), en door receptoren – en andere eiwitten – te binden, voeren ze complexe processen uit zoals celonderhoud, immuunreacties, genetica en anderen.

Deze normale celprocessen omvatten complexe "dominostenen" van biochemische signalen die door de cel worden gedragen via eiwit-ligand-interacties. Anderzijds, ze liggen ook aan de basis van een groot aantal ziekten. Een hele tak van onderzoek die bekend staat als "receptorfarmacologie" is gewijd aan het exploiteren van deze interacties met synthetische liganden (geneesmiddelen), proberen om ligand-bindingsplaatsen te vinden die kunnen worden gebruikt als doelwit voor geneesmiddelen.

Nutsvoorzieningen, wetenschappers onder leiding van professor Horst Vogel van EPFL hebben een computersimulatie ontwikkeld van de wijdverbreide muscarine-acetylcholinereceptor. specifiek, de wetenschappers onderzochten de M3- en M4-subtypes van de receptor, die voornamelijk betrokken zijn bij de functie van de longen (M3) en het centrale zenuwstelsel (M3 en M4).

De receptoren behoren tot de grote familie van zogenaamde "G-eiwit-gekoppelde receptoren" (GPCR's), die over het algemeen signalen detecteren die van buiten de cellen komen, zoals licht, hormonen, of neurotransmitters. Bij activering, GPCR's veranderen hun structuur op zo'n manier dat ze andere eiwitten in de cel kunnen binden en activeren en uiteindelijk het juiste proces in gang zetten.

GPCR's zijn het doelwit van meer dan een derde van de moderne therapeutische verbindingen, wat betekent dat het vinden van nieuwe ligandbindingsplaatsen kan helpen bij het ontwerpen van efficiëntere GPCR-gerichte geneesmiddelen.

Het team gebruikte wat bekend staat als "moleculaire dynamische simulaties", dat is een methode om de fysieke bewegingen van atomen en moleculen in een computer te simuleren. De methode kan details onthullen tot op het niveau van individuele atomen, en biedt zo een manier met hoge resolutie om te kijken naar hoe verschillende liganden aan de receptor binden - en, belangrijker, waar.

De studie onthulde een nieuwe bindingsplaats op de acetylcholinereceptoren, die farmacologisch kan worden benut om ligandbindings- en activeringsprocessen te begrijpen. Wanneer een ligand aan de nieuwe site bindt, het zorgt ervoor dat de hele site uitbreidt. De site lijkt in staat om kleine liganden te binden en andere effecten op de receptor te veroorzaken dan het "hoofd" ligand zou doen.

Kijkend naar meer dan 200 ligandgebonden GPCR-structuren, de onderzoekers ontdekten dat de meeste liganden de traditionele ("orthosterische") plaatsen op de receptoren binden. Echter, een receptor die leukotrieen (LTB4) bindt en immuuncellen naar infectieplaatsen stuurt, leek een "dubbele" ligand te binden, die de nieuwe site bindt die is ontdekt in de twee acetylcholinereceptoren. De nieuwe site werd gedetecteerd in vele andere van de meer dan 200 receptoren die de wetenschappers onderzochten.

De studie toont aan dat de nieuwe bindingsplaats in andere GPCR's zou kunnen bestaan, het openen van een nieuwe kans voor de ontdekking van GPCR-geneesmiddelen. "De studie toont de kracht van computationele methoden om in atomaire details centrale receptor-gemedieerde signaalreacties op te lossen, ", zegt Horst Vogel. "De uitdagende volgende stap is het gebruik van computationele methoden om nieuwe verbindingen te ontwerpen die in de nieuw gevonden bindingsplaatsen zouden passen om de receptor in een gedefinieerde modus te activeren of te deactiveren en zo nieuwe medicijnen te ontwerpen."