Nieuw onderzoek suggereert dat een door de mens gemaakte neef van een klein molecuul dat in olijfolie wordt gevonden, de hongersignaalroute kan verstoren. Onderzoekers identificeerden dit veelbelovende nieuwe doelwit door een bibliotheek van ongeveer 1 te screenen. 600 kleine moleculen voor potentiële disruptors. Omdat het kleine molecuul invloed kan hebben op hoe het lichaam energie waarneemt en gebruikt, het heeft het potentieel om te worden ontwikkeld tot een behandeling voor aandoeningen die de energiebalans beïnvloeden, zoals diabetes en obesitas.

"Gezien de gesuggereerde rol van de hongersignaleringsroute bij de controle van het metabolisme, moleculen die de signalering controleren, kunnen nieuwe wegen bieden voor de behandeling van diabetes, zwaarlijvigheid en andere aandoeningen die verband houden met de inname en het gebruik van energie door het lichaam, " zegt James Hougland, universitair hoofddocent scheikunde en de corresponderende auteur van de studie.

Het onderzoek is online gepubliceerd in Biochemie eerder dit jaar. De auteurs zijn onder meer John Chisholm, hoogleraar scheikunde; Kayleigh McGovern-Gooch, doctoraat kandidaat en hoofdauteur; Nivedita Mahajani, doctoraat kandidaat; Michelle Sieburg, laboratoriummanager van Hougland; Anthony Schramm '16; Lauren G. Hannah '17; en Ariana Garagozzo, een niet-gegradueerde zomeronderzoekstagiair van Dickinson College.

Het Hougland-lab onderzoekt ghreline, een hormoon dat betrokken is bij hongersignalering en metabolische activiteit. Ghreline speelt een rol in "de balans tussen het opnemen van energie, als calorieën uit voedsel, en die energie gebruiken om het leven te ondersteunen, ' zegt Houland.

Ghreline wordt geproduceerd in het maagdarmkanaal en via de bloedbaan naar de hypothalamus in de hersenen getransporteerd, waar het honger aangeeft. De ghrelinespiegels dalen na het eten om de impuls om meer te consumeren te stoppen.

Er zijn een aantal stappen die leiden tot de productie van ghreline - en het kleine molecuul dat in dit onderzoek is geïdentificeerd, zou er een kunnen stoppen. Een enzym genaamd ghreline O-acyltransferase, of GEIT, speelt een cruciale rol bij het creëren van actieve ghreline. GEIT werkt door een vetzuur op ghreline te plakken, wat een essentiële wijziging is voor ghreline om biologische signalering te beheersen.

Het veelbelovende molecuul dat in deze studie is geïdentificeerd, is een synthetisch triterpenoïde, een klasse van moleculen die van nature door planten worden gemaakt, waaronder cholesterol. Dit specifieke molecuul is een sterk gemodificeerde versie van oleanolzuur, die van nature voorkomt in olijfolie, knoflook en andere planten.

Voorafgaand aan deze studie, alle bekende GOAT-remmers leken op een deel van geacyleerd ghreline, en slechts één had het vermogen getoond om GEIT in cellen of bij dieren te remmen. Om de synthetische triterpenoïde te vinden die in dit artikel wordt geïdentificeerd, de auteurs voerden 50 enzymassays per dag uit, werken door middel van de Diversity Set IV van het Developmental Therapeutics Program - een bibliotheek met ongeveer 1, 600 kleine moleculen.

"We wilden ons moleculaire netwerk zo breed mogelijk werpen om te zoeken naar potentiële remmerkandidaten, ' legt Hougland uit.

Het kleine molecuul dat in het onderzoek werd geïdentificeerd, voorkomt dat een vetzuur met acht koolstofatomen wordt toegevoegd aan de ghreline-precursor proghreline, die het hele pad in zijn sporen zou moeten stoppen. De chemische structuur van het kleine molecuul suggereert dat het interageert met zwavelatomen in GEIT. De zwavelatomen maken deel uit van cysteïne-aminozuren, een standaard bouwsteen van eiwitten. Geleid door de kleine molecuulremmer, Hougland en collega's gebruikten een reeks chemische sondes om te bevestigen dat cysteïnemodificatie GOAT-modificatie van ghreline kan blokkeren.

Omdat er meerdere cysteïnes in GEIT zijn, Hougland is momenteel op zoek naar de specifieke die wordt aangetast door het remmende kleine molecuul. Het identificeren van de juiste speler zal de onderzoekers een stap dichter bij het begrip brengen hoe GOAT ghreline wijzigt, wat essentieel is voor het ontwikkelen van krachtige remmers van dit proces. Hougland werkt momenteel samen met medewerkers van Syracuse en andere universiteiten om veelbelovende laboratoriumresultaten te ontwikkelen tot potentiële therapieën.

"Onze studie suggereert een nieuw potentieel mechanisme voor GEIT-remming, " zegt Hougland. "Meer in het algemeen, onze resultaten demonstreren het vermogen van fundamenteel onderzoek om nieuwe en opwindende inzichten te verschaffen in hoe moleculen kunnen interageren met ons lichaam."