Een speciaal cluster van eiwitten dat helpt bij het afwikkelen van DNA tijdens celdeling, speelt een sleutelrol bij het in onrijpe staat houden van stamcellen. volgens een nieuwe studie van UNC School of Medicine-onderzoekers.

De studie, gepubliceerd in het online tijdschrift eLife , belicht de basisbiologie van stamcellen, en suggereert een nieuw moleculair handvat om ze te beheersen. Stamcellen hebben regeneratieve eigenschappen met het potentieel om een ​​revolutie teweeg te brengen in de geneeskunde, maar dat potentieel is nog lang niet gerealiseerd omdat er te weinig bekend is over hoe deze cellen werken. De studie wijst ook op een beter begrip van hoe kankercellen erin slagen een snelle celdeling in stand te houden zonder celdood te veroorzaken.

"Studies als deze helpen de onderliggende biologie van snel delende cellen te verklaren en kunnen de ontwikkeling van toekomstige therapieën informeren, bijvoorbeeld stamceltherapieën of kankerbehandelingen, " zei senior auteur Jean Cook, doctoraat, hoogleraar biochemie en biofysica aan de UNC en lid van het UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

De studie richtte zich op een cluster van eiwitten, het minichromosoomonderhoudscomplex (MCM) genaamd. waarvan bekend is dat het een cruciale factor is bij de celdeling. Een cel bereidt zich gedeeltelijk voor op het delingsproces door MCM-complexen op zijn chromosomen te laden. Deze complexen zijn nodig om chromosomaal DNA goed af te wikkelen tijdens celdeling, zodat twee nieuwe sets chromosomen - één voor elke dochtercel - uit de oorspronkelijke set kunnen worden gevormd.

"Als het laden van MCM niet succesvol is voltooid vóór de celdeling, er is een risico op grote DNA-mutaties en overlijden voor de resulterende dochtercellen, " zei studie eerste auteur Jacob Matson, een promovendus in het Cook-laboratorium die de meeste experimenten in drie jaar tijd heeft uitgevoerd.

Ondanks het belang van MCM-lading, celtypen variëren sterk in de tijd die ze hebben om zich voor te bereiden op celdeling. Stamcellen, bijvoorbeeld, ga door deze voorbereidende fase - bekend als de G1-fase van de celcyclus - in een kleine fractie van de tijd die wordt besteed aan meer volwassen, "gedifferentieerde" cellen, zoals, zeggen, huidcellen of hartspiercellen. Hoe stamcellen erin slagen om snel door de G1-fase te gaan zonder het risico te lopen onvolledige MCM-lading en resulterende DNA-schade te riskeren, was een mysterie.

Een mogelijkheid is dat stamcellen op de een of andere manier hogere MCM-laadsnelheden behouden, zodat ze de noodzakelijke belasting binnen hun kortere G1-vensters kunnen bereiken. Onderzoeken, de onderzoekers gebruikten een gevoelige test die ze ontwikkelden om de snelheid van het laden van MCM te meten. Ze ontdekten dat stamcellen inderdaad veel sneller MCM-complexen laden dan rijpen, gedifferentieerde cellen. In feite, het chemisch dwingen van deze stamcellen om te differentiëren tot meer volwassen cellen, vertraagde de MCM-laadsnelheden van de rijpende cellen aanzienlijk.

De koppeling van MCM-belasting en celdifferentiatie werkte ook in de andere richting.

"Het induceren van een langzamere MCM-lading in stamcellen zorgde ervoor dat ze sneller differentiëren, ' zei Matson.

De resultaten suggereren dat MCM-laadsnelheid een belangrijke factor is in celontwikkeling, en dat snelle MCM-lading in het bijzonder iets is dat stamcellen doen om zichzelf in de onrijpe, stamcel staat.

De bevindingen suggereren ook dat het induceren van een snelle MCM-lading in meer volwassen cellen kan helpen om ze terug in stamcellen te veranderen. Het "herprogrammeren" van gewone cellen in stamcellen - bekend als geïnduceerde pluripotente stamcellen - wordt nu routinematig uitgevoerd in laboratoria over de hele wereld en wordt gezien als een potentiële toekomstige bron van stamcellen voor therapieën. Maar de standaardmethoden die voor deze herprogrammering worden gebruikt, zijn niet zo efficiënt als onderzoekers zouden willen.

"Mogelijk, het kunstmatig versnellen van het laden van MCM zou dit herprogrammeringsproces efficiënter maken, ' zei Kok.

Zij en haar collega's proberen nu de biologische mechanismen beter te begrijpen waarmee cellen hun MCM-laadsnelheden omhoog of omlaag verplaatsen.

De UNC-onderzoekers bestuderen nu ook de rol van MCM-laadsnelheden bij kankers. Bijvoorbeeld, sommige kankercellen zijn zeer vatbaar voor DNA-fouten bij het delen. Cook en collega's vermoeden dat deze "genomische instabiliteit" in sommige gevallen voortkomt uit het falen van de cellen om hun MCM-laadsnelheden te verhogen naarmate hun celdeling versnelt.

Andere kankercellen, vooral die met stengelachtige eigenschappen, kunnen erin slagen hun MCM-laadsnelheden te verhogen om zichzelf levensvatbaar te houden. Als, medicijnen die de MCM-laadsnelheid verlagen, kunnen dergelijke kankers dwingen tot een langzamer groeiende, minder kwaadaardige toestand, of ze zelfs doden door ze kwetsbaar te maken voor overmatige DNA-schade tijdens celdeling.

Kok heeft toegevoegd, "We vermoeden dat snelle MCM-lading een belangrijk aspect is van hoe kankercellen erin slagen om snel te groeien zonder hun DNA overmatig te beschadigen. Het is een doelwit dat het nastreven waard is."