Aorta-aneurysma's zijn uitstulpingen in de aorta, het grootste bloedvat dat zuurstofrijk bloed van het hart naar de rest van het lichaam transporteert. Roken, hoge bloeddruk, diabetes of letsel kunnen allemaal het risico op aneurysma's vergroten, wat vaker voorkomt bij blanke mannelijke rokers ouder dan 65 jaar.

"De zachte weefsels waaruit de bloedvaten bestaan, werken in wezen als elastiekjes, en het zijn de elastische vezels in deze weefsels die ervoor zorgen dat ze kunnen uitrekken en terugveren", zegt professor Anand Ramamurthi, voorzitter van de afdeling Bio-engineering aan de P.C. Rossin College of Engineering en Toegepaste Wetenschappen.

"Deze vezels worden voornamelijk vóór en vlak na de geboorte geproduceerd. Daarna regenereren ze niet en ondergaan ze geen natuurlijk herstel na een blessure. Dus als ze gewond of ziek raken, verzwakt het weefsel en veroorzaakt het een aneurysma, dat in de loop van de tijd kan groeien." na ongeveer zeven tot tien jaar bereikt het doorgaans het stadium van breuk."

Gedurende die periode vindt er geen behandeling plaats. Patiënten worden regelmatig gescreend via beeldvorming om de snelheid van de groei van het aneurysma te volgen. Zodra het groot genoeg wordt geacht om mogelijk te scheuren (een gebeurtenis die in 90 procent van de gevallen fataal is), is een operatie de enige optie. Maar het is riskant voor oudere patiënten.

Ramamurthi en zijn team werken aan minimaal invasieve manieren om deze elastische vezels te regenereren en te repareren met behulp van polymere of biologische nanocapsules, nanodeeltjes genoemd, die zijn ontworpen om nieuwe regeneratieve therapieën vrij te geven. Hun innovatieve technieken kunnen een behandeling mogelijk maken kort nadat een aneurysma is ontdekt en mogelijk de groei ervan vertragen, omkeren of zelfs stoppen.

Bevindingen uit hun meest recente artikel, gepubliceerd in het Journal of Biomedical Materials Research Part A , bouwen voort op hun eerdere werk en vertegenwoordigen een stap in de richting van een toekomst waarin chirurgie niet langer de beste en enige behandelingsoptie is.

"In eerder onderzoek hebben we medicijnen en gen-uitschakelingsmiddelen geïdentificeerd die volwassen zieke vasculaire cellen daadwerkelijk kunnen overhalen om nieuwe elastische vezels te produceren en de enzymen te remmen die bestaande vezels afbreken", zegt hij. "We hebben er ook aan gewerkt hoe we deze therapieën alleen efficiënt kunnen toedienen op de plaats van weefselherstel."

Het team heeft ook een ontwerp voor nanodeeltjes ontwikkeld, genaamd active targeting, waarbij kleine eiwitfragmenten, of peptiden, op het oppervlak van het nanodeeltje zijn opgenomen. "Deze peptiden herkennen componenten die uniek zijn voor het aneurysmaweefsel. Dus wanneer de nanodeeltjes in de bloedbaan worden geïnjecteerd, blijven ze alleen aan de aneurysmawand plakken, waar ze langzaam worden afgebroken en het medicijn vrijkomen.

Voor dit artikel, zegt hij, hebben de onderzoekers "onderzocht hoe de nanodeeltjes feitelijk de bloedvatwand binnendringen om het medicijn aan het aangetaste weefsel af te geven."

Alle bloedvaten zijn bekleed met een beschermende barrière gemaakt van endotheelcellen, die "lekken" kunnen worden als ontstekingen door weefselbeschadiging of ziekte het endotheel afbreken en gaten tussen de cellen creëren. Deze gaten zorgen ervoor dat witte bloedcellen naar binnen kunnen komen en het weefselherstelproces kunnen starten, en ze dienen ook als toegangspunt voor nanodeeltjes die de genezing versnellen.

"We wilden weten hoe de vorm en de aspectverhouding van deze nanodeeltjes hun vermogen beïnvloeden om de endotheliale celbarrière te passeren", zegt Ramamurthi.

Het was een cruciale vraag om te beantwoorden, omdat niet alle nanodeeltjes op dezelfde manier zijn gemaakt, en als ze de barrière niet kunnen binnendringen, kunnen ze het weefsel niet repareren.

Ramamurthi en zijn team ontwikkelden een nieuw celcultuurmodel waarin ze ziekten simuleerden en vervolgens transportmechanismen onderzochten, met name hoe verschillende soorten nanodeeltjes interageerden met endotheelcellen en er doorheen bewogen. Zijn ze binnengekomen via gaten tussen de endotheelcellen (een proces dat extravasatie wordt genoemd) of via de cellen zelf (wat bekend staat als translocatie)?

"Laten we zeggen dat een nanodeeltje door een endotheelcel gaat. Een deel ervan kan in die cel blijven en er aan de andere kant niet meer uit komen, wat betekent dat je dat deeltje kwijtraakt en dat het niet langer nuttig is voor het genezingsproces. Het doel is transport met minimale retentie."

Het team ontdekte dat staafvormige deeltjes, in tegenstelling tot bolvormige deeltjes, met een hoge aspectverhouding (dat wil zeggen lang en dun versus kort en stomp) selectief werden opgenomen door zieke endotheelcellen. "En ze vertoonden heel weinig opname in gezonde endotheelcellen vergeleken met de sferen, wat goed is omdat we niet willen dat ze in wisselwerking staan ​​met gezonde vaatwanden", zegt hij.

Ze ontdekten ook dat deeltjes het weefsel voornamelijk bereikten door extravasatie (of via de celopeningen). "Hoe langer en dunner ze waren, hoe kleiner de kans dat ze binnen de endotheelcellaag zouden blijven, wat betekent dat ze doordringen tot het aangetaste weefsel voor een effectievere therapie."

Het team zal deze bevindingen nu integreren met hun werk op het gebied van actieve targeting – door componenten op het oppervlak van nanodeeltjes op te nemen die eiwitten herkennen die door zieke cellen tot expressie worden gebracht – in diermodellen.

Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van een niet-chirurgische regeneratieve therapie die de groei van het aneurysma kan vertragen. Bijvoorbeeld het verhogen van de huidige fase van groei tot breuk van zeven jaar naar vijftien jaar. Een nog ambitieuzer resultaat, zegt Ramamurthi, zou zijn om die groei terug te draaien.

"Regressie van de groei van het aneurysma zou op de lange termijn de voorkeur verdienen", zegt hij. "Dat is nog ver weg, maar we zijn enthousiast omdat deze bevindingen ons zullen helpen bij het ontwerpen van onze nanodeeltjes voor een efficiëntere levering aan de aneurysmawand. Het is een kans om dichter bij die realiteit te komen."

Meer informatie: Jimmy Yau et al., Assessing trans-endotheliaal transport van nanodeeltjes voor toediening aan abdominale aorta-aneurysma's, Journal of Biomedical Materials Research Part A (2024). DOI:10.1002/jbm.a.37667

Aangeboden door Lehigh University