Medicijnen zoals Ozempic en Mounjaro zijn samengesteld uit moleculen die geacyleerde peptiden worden genoemd en die zijn ontworpen om in het lichaam te circuleren en de insulineproductie te reguleren. Hierdoor kunnen volwassenen met type 2-diabetes een wekelijkse injectie nemen in plaats van hun insulineniveaus elke paar uur te controleren. Met kleine aanpassingen is deze klasse van geneesmiddelen ook goedgekeurd voor gebruik bij gewichtsverlies bij de behandeling van obesitas.

Maar deze moleculen worden soms onstabiel als ze in contact komen met bepaalde oppervlakken van containers, waardoor de formulering en productie van dit soort medicijnen een uitdaging wordt.

Professor Norman Wagner van de Universiteit van Delaware en een team onderzoekers werkten samen met partners van het farmaceutische bedrijf Eli Lilly om te onderzoeken waarom deze klasse materialen deze instabiliteit ervaart, een fenomeen dat bekend staat als ouzo-vorming, waardoor de oplossing troebel kan worden wanneer ze in contact komen met bepaalde oppervlakken. ontworpen om water af te stoten, waardoor het medicijn onbruikbaar wordt.

Het onderzoeksteam bestudeerde hoe de peptiden zich gedroegen wanneer ze in contact kwamen met oppervlakken zoals glas, thermoplastische kunststoffen en synthetische polymeren, om de fundamentele mechanismen achter wat er gebeurde te begrijpen en zo oplossingen te bieden voor het verminderen van het falen van de productie van geneesmiddelen.

De onderzoekers rapporteerden hun bevindingen in een artikel in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ), wat waardevolle inzichten biedt om de peptidesynthese, formulering, productie en opslag van deze klasse moleculen te begeleiden. Het is werk dat zou kunnen helpen in deze klasse van medicijnen.

Naast Wagner zijn co-auteurs op het papier van Eli Lilly and Company onder meer Ken Qian, directeur, en Kevin Seibert, vice-president. Andere co-auteurs van UD zijn onder meer de hoofdauteur van het artikel Qi Li, een voormalig postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling chemische en biomoleculaire engineering van UD en het Center for Neutron Science, en Vasudev Tangry, een voormalig student aan het project.

Stabiliteit is de sleutel

De overeenkomst, legt Wagner uit, is dat medicijnformuleringen stabiel moeten blijven in oplossing, zodat de moleculen geen grote aggregaten vormen, wat schadelijk kan zijn als ze in het lichaam worden geïnjecteerd.

"Het is een vrij lastige route om van een stabiel molecuul in oplossing en formulering naar een onstabiel molecuul te gaan", zegt Wagner, Unidel Robert L. Pigford voorzitter, chemische en biomoleculaire technologie aan de UD. "Het houdt in dat het molecuul adsorbeert of hecht aan een oppervlak zoals een container en kleine aggregaten creëert die een kern worden voor de groei van zichtbare aggregaten, wat leidt tot een oplossing die lijkt op de klassieke drank ouzo."

Ouzo is een Griekse drank die op zichzelf stabiel is, maar troebel wordt wanneer deze met water wordt gemengd. De troebelheid ontstaat doordat de anijs in de drank niet in water oplosbaar is, waardoor de druppels in oplossing blijven, waardoor de drank een troebel uiterlijk krijgt.

Dit is misschien oké voor een verfrissende plengoffer, maar als het gebeurt met moleculen in de farmaceutische industrie, is het problematisch. Het kan ook kostbaar zijn.

"Dus ik heb misschien een vat waarin ik dit molecuul maak, en in de laatste fasen kan dit vat ongeveer het equivalent van meer dan een miljoen dollar aan medicijn bevatten", zei Wagner. "Als die oplossing een ouzo vormt, heb je een echt probleem. Die productie ben je nu kwijt."

Het is ook niet alleen een productieprobleem. Als een formulering van een geneesmiddel een ouzo zou vormen terwijl het naar een dokterspraktijk werd vervoerd of daar werd bewaard, zou het resultaat hetzelfde zijn:het zou moeten worden weggegooid. Dus zowel aan de productiekant als aan de opslag- en leveringskant van de formulering is het voorkomen dat dit gebeurt van cruciaal belang.

Hoe ze het probleem benaderden

Het werk van de Wagner-groep was gericht op het voorspellen welke oppervlakken problemen veroorzaken en hoe snel dit ouzo-effect zou kunnen optreden. Het onderzoeksteam gebruikte licht- en röntgenverstrooiing samen met andere technieken om te onderzoeken hoe de moleculen met elkaar en de oplossing interageerden. Ze keken ook naar de interactie van de moleculen met talloze verschillende soorten oppervlakken, variërend van glas tot polystyreen en polytetrafluorethyleen, allemaal veel voorkomende materialen die in de industrie worden gebruikt.

De onderzoekers maten ook de bolvorm, grootte, structuur en de interne samenstelling van de druppels in de oplossing. Uit hun analyse bleek dat de druppelvorming werd veroorzaakt door de waterafstotende aard van de oppervlakken en afhing van de snelheid waarmee de deeltjes werden geroerd en gemengd. De grootte van de deeltjes werd beïnvloed door de zoutconcentratie van de oplossing, onafhankelijk van het oppervlaktemateriaal.

Interessant genoeg lijkt het erop dat de deeltjes in oplossing bleven (in plaats van naar de bodem te zinken) als gevolg van de interactie tussen de oppervlaktespanning van de oplossing en de elektrische lading van de deeltjes.

Tijdens zijn uitleg gaf Wagner het voorbeeld van olie en water – een klassiek voorbeeld van twee soorten moleculen die uit elkaar gaan als ze met rust worden gelaten. In saladedressing worden twee oplossingen geëmulgeerd, geschud en gemengd, terwijl producten die oppervlakteactieve stoffen worden genoemd zich op het grensvlak tussen de oplossingen bevinden om te voorkomen dat de moleculen zich aggregeren en scheiden. Hierdoor kunnen saladedressings langdurig gemengd blijven.

"In dit geval hebben we echter geen oppervlakteactieve stoffen om dit te maken, dus het is merkwaardig. Als het gaat scheiden, zou het net zo moeten scheiden als olie en water. Maar dat is niet het geval, de moleculen blijven in deze emulsie, " zei Wagner.

Het UD-team paste een gevestigde theorie toe van Lord Rayleigh, een bekende wiskundige en natuurkundige van de Universiteit van Cambridge, die aantoonde dat de grootte en stabiliteit van de druppeltjes voorspeld en dus gecontroleerd konden worden, waardoor de verschijnselen in verband werden gebracht met vele andere, natuurlijk waargenomen verschijnselen. Lord Rayleigh ontving in 1904 de Nobelprijs voor de Natuurkunde voor onderzoek naar de dichtheden van de belangrijkste gassen en de ontdekking van argon.

Wagner wees op de diepe geschiedenis van UD op het gebied van colloïd- en interfacewetenschap, zelfassemblage van oppervlakteactieve stoffen en sterke punten in biofysische en biomoleculaire systemen, als voordelen bij het onderzoeken van dit soort veelzijdige problemen.

"Er is hier in Delaware een wetenschappelijk en technisch ecosysteem dat ons in staat stelt dit soort problemen aan te pakken, omdat dit inherent fysisch-chemische problemen zijn met technische implicaties in de biofarmaceutische en farmaceutische industrie", zei hij. "Je hebt al deze stukjes bij elkaar nodig om deze specifieke moleculen te begrijpen met zeer specifieke chemie die in sommige opzichten op oppervlakteactieve stoffen lijken."

Aanvullende vragen voor toekomstig onderzoek

Weten hoe een ouzo ontstaat is één factor, begrijpen hoe lang het duurt voordat een ouzo ontstaat is een andere vraag. Dit komt omdat medicijnen, net als veel andere materialen die in onze dagelijkse wereld worden gebruikt, niet statisch zijn. Ze verouderen langzaam.

Denk bijvoorbeeld eens aan de manier waarop kunststoffen misschien buigzaam zijn als ze nieuw zijn, maar broos worden naarmate ze ouder worden. Als je het over een paar draadloze oordopjes hebt, doet de levensduur van het materiaal er misschien niet zoveel toe. Niemand verwacht dat ze er over honderd jaar nog zullen zijn, dus het is prima om het plastic vijf tot tien jaar mee te laten gaan.

Maar voor medicatie is specificiteit van belang.

Het is belangrijk om te begrijpen hoe snel deze moleculen verouderen of hoe lang het duurt voordat er onder de juiste omstandigheden een aggregatie ontstaat. Als u begrijpt hoe lang medicijnen houdbaar blijven, kan dit de distributie en gebruikstijdlijnen beïnvloeden.

"Op dit moment weten we alleen dat deze chemie en die chemie niet goed samengaan, en dat kunnen we voorspellen", zei Wagner. "Nu we de stukjes vanuit een scheikundig perspectief in elkaar hebben gezet, willen we begrijpen wat er op moleculair niveau aan de hand is dat dit veroorzaakt en onder welke omstandigheden."

Toekomstig werk van de Wagner-groep zal gebruik maken van neutronenverstrooiingstechnieken om in detail in de druppeltjes te kijken en te vragen wat er in de moleculen en hun structuur gebeurt. Als u begrijpt wat er in de druppeltjes gebeurt, op een grensvlak in een oplossing, kunt u inzicht krijgen in manieren om de moleculaire formulering van het geneesmiddel aan te passen of te veranderen om te voorkomen dat het ouzo-effect optreedt ondanks de verpakking waarin het zich bevindt.

"Op dit moment kunnen we dit probleem onder controle houden door de oppervlakken te veranderen", zei Wagner. "De wetenschappelijke vraag die we nu stellen is of er iets specifieks is aan deze moleculaire structuur dat we zouden kunnen aanpassen of veranderen, waardoor het probleem in de moleculen zelf zou worden geëlimineerd."

Het onderzoeksteam is ook van plan materialen te onderzoeken die verband houden met dit werk en die meer dan 400 kilometer boven de aarde naar het internationale ruimtestation zijn gestuurd, om te bepalen of de zwaartekracht enige invloed heeft gehad op het optreden van het ouzo-effect.

Meer informatie: Qi Li et al., Oppervlaktegemedieerde spontane emulgering van het geacyleerde peptide semaglutide, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2305770121

Journaalinformatie: Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen

Aangeboden door Universiteit van Delaware