Te vaak betekent het gebrek aan klinische onderzoeken dat zwangere vrouwen lijden omdat de beschikbare medicijnen off-label voor hen worden voorgeschreven of helemaal niet. Een nieuwe studie biedt proof-of-concept voor de belangrijke parameters om zwangerschapsveilige gentherapieën te ontwikkelen.

De kracht van lipide-nanodeeltjes (LNP’s) wordt breder gewaardeerd sinds de COVID-19-mRNA-vaccins onder honderden miljoenen mensen werden gedistribueerd, inclusief zwangere mensen. Onderzoekers van de Carnegie Mellon Universiteit werken aan het ontsluiten van allerlei nieuwe therapieën door ziekten op genniveau te behandelen.

"Als we nadenken over de toekomst van de genetische geneeskunde, willen we graag begrijpen wat ook goed zou kunnen zijn voor zwangere mensen", zegt Kathryn Whitehead.

Whitehead, hoogleraar chemische technologie en biomedische technologie, is een van de eersten die de afgifte van mRNA tijdens de zwangerschap heeft bestudeerd.

In een artikel gepubliceerd in PNAS Whitehead biedt structurele richtlijnen voor het ontwerp van lipidenanodeeltjes voor veilig gebruik tijdens de zwangerschap. Lipide nanodeeltjes zijn de transportmiddelen die mRNA in de cellen brengen.

Veel van de vragen rond gentherapieën bij zwangere en niet-zwangere mensen hebben te maken met het bevallingsvoertuig. Het is niet duidelijk of hetzelfde bezorgvoertuig voor iedereen kan worden gebruikt of dat er speciaal een moet worden ontwikkeld voor veilig gebruik tijdens de zwangerschap.

Het onderzoek van Whitehead geeft inzicht in hoe veranderingen tijdens de zwangerschap het gedrag van nanodeeltjes veranderen in vergelijking met niet-zwangere mensen.

Het immuunsysteem en de gebruikelijke reactie op alles wat vreemd is, verandert tijdens de zwangerschap. Het is belangrijk om veranderingen in de immuunrespons op lipidenanodeeltjes te begrijpen vanwege mogelijke toxiciteiten en andere problemen.

Uit het onderzoek van Whitehead blijkt dat de effecten van lipide-nanodeeltjes tijdens de zwangerschap afhankelijk zijn van de chemie. De opname van verschillende lipiden in het nanodeeltje verandert de chemie ervan, wat op zijn beurt de manier verandert waarop het immuunsysteem reageert.

In het onderzoek keken onderzoekers naar 260 verschillende lipiden. Het ging onder meer om materialen waarvan bekend is dat ze goed werken zonder een grote immuunreactie te veroorzaken, materialen waarvan bekend is dat ze goed werken en een immuunreactie veroorzaken, en materialen waarvan bekend is dat ze slecht werken.

Uit het onderzoek blijkt dat de lipidenanodeeltjes die in het Whitehead-laboratorium worden gebruikt, niet in de foetus terechtkomen. Tijdens de zwangerschap heeft het lichaam verschillende barrières voor de toediening van medicijnen. Een van de meest voor de hand liggende is de placenta. Het is van cruciaal belang voor het leveren van voedingsstoffen aan de foetus, terwijl het ook het transport van giftige stoffen remt. De meeste therapieën die een vrouw nodig heeft, moeten buiten de foetus worden gehouden. Uit het onderzoek van Whitehead blijkt dat het mogelijk is mRNA naar de placenta te brengen zonder dat het zich ophoopt in de foetus.

Er zijn een aantal ziekten waarbij er sprake is van disfunctie van de placenta. Een van de meest voorkomende is pre-eclampsie. "Als we mRNA aan de placenta kunnen afleveren, opent dit mogelijkheden voor therapie en ook om te onderzoeken waarom deze ziekten voorkomen", zegt Whitehead.

Onderzoekers keken ook naar lipide-nanodeeltjes waarvan in eerder onderzoek was aangetoond dat ze ontstekingsremmend werken en ontdekten dat ze de ontwikkeling van de foetus hinderden. Dit bevestigt dat het afgeven van een ontstekingslipidenanodeeltje tijdens de zwangerschap schadelijk is op een kwantitatieve en structureel afhankelijke manier.

Er zijn bepaalde chemieën waarvoor onderzoekers kunnen voorspellen dat alles wat die specifieke structurele groep bevat, een probleem zal veroorzaken. Door de structuurfunctie beter te begrijpen, kunnen onderzoekers nauwkeuriger voorspellen welke lipiden ze in de toekomst moeten gebruiken.

Medewerkers van het Magee-Womens Research Institute speelden een belangrijke rol in de vroege stadia van het onderzoek. Naarmate het onderzoek vordert, komt Whitehead daar in contact met nieuwe partners.

Whitehead zegt dat dit werk aan de afgifte van mRNA tijdens de zwangerschap het ontwerp van nieuwe zwangerschapsveilige behandelingen zal stimuleren. De bevindingen zouden kunnen leiden tot betere behandelingen voor maternale aandoeningen zoals vroeggeboorte of pre-eclampsie, misschien binnen het komende decennium.

Meer informatie: Namit Chaudhary et al., Structuur van lipidenanodeeltjes en toedieningsroute tijdens de zwangerschap bepalen de mRNA-potentie, immunogeniciteit en maternale en foetale uitkomsten, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2307810121

Journaalinformatie: Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen

Aangeboden door Carnegie Mellon University Chemical Engineering