Glioblastoma multiforme (GBM) is een agressieve hersenkanker met een slechte prognose en weinig behandelingsmogelijkheden. Nieuwe en effectieve benaderingen voor GBM-behandeling zijn daarom dringend nodig.

Op basis van observatie van verhoogd lactaat in gereseceerd GBM, hebben onderzoekers van het Institute of Process Engineering (IPE) van de Chinese Academie van Wetenschappen en het Shenzhen Second People's Hospital een biomimetische formulering ontwikkeld met behulp van gerichte toedieningsmiddelen voor op lactaatmetabolisme gebaseerde synergetische therapie tegen GBM.

Het onderzoek is gepubliceerd in Nature Communications op 21 juli.

Het richten van lactaatmetabolisme is een aantrekkelijke therapeutische strategie voor tumoren. Er zijn echter geen rapporten die het lactaatmetabolisme rechtstreeks benutten voor GBM-behandelingen. Een beperking is het bestaan ​​van de bloed-hersenbarrière, die verhindert dat de meeste medicijnmoleculen (inclusief die welke interfereren met het lactaatmetabolisme) de hersenen bereiken.

Bovendien is het, gezien de complexiteit en infiltrerende kenmerken van GBM, zeer onwaarschijnlijk dat metabole lactaatmonotherapie GBM-cellen effectief zal elimineren. Daarom is het van vitaal belang om synergetische strategieën te ontwikkelen om de therapeutische efficiëntie van lactaatmetabolische therapie te verbeteren.

In deze studie verzamelden de onderzoekers glioommonsters van een groot cohort van patiënten en kwantificeerden de lactaatmetabolische indicatoren LDHA en MCT4 en een representatieve proliferatiemarker Ki67.

"We hebben een positieve correlatie waargenomen tussen lactaatmetabolische indicatoren en de mate van glioomproliferatie", zei prof. Li Weiping van het Shenzhen Second People's Hospital. Zo werd een efficiënte, op het metabolisme gebaseerde synergetische therapie voorgesteld die het verhoogde lactaat in GBM direct zou benutten.

De onderzoekers fabriceerden zelf-assemblage nanodeeltjes (NP's) bestaande uit hemoglobine (Hb), lactaatoxidase (LOX), bis[2,4,5-trichloor-6-(pentyloxycarbonyl)fenyl]oxalaat (CPPO) en chloor e6 (Ce6 ) met een eenpotbenadering. Vervolgens hebben ze deze zelf-geassembleerde NP's ingekapseld met membraanmaterialen bereid uit U251-glioomcellen om het biomimetische M@HLPC-systeem te genereren. Dit ontwerpconcept was in staat om gerichte levering voor combinatietherapie te bereiken.

"Na intraveneuze injectie zou de M@HLPC de bloed-hersenbarrière kunnen passeren via transcytose afkomstig van integrine en vasculaire celadhesie-eiwit-gemedieerde herkenning, en vervolgens geaccumuleerd in GBM via homotypische herkenning op basis van celherkenning-functie-geassocieerde eiwitten, " zei prof. Wei Wei van IPE.

In tumoren zette LOX in de NP's lactaat om in pyrodruivenzuur en waterstofperoxide (H₂ O₂ ). Het pyrodruivenzuur remde de groei van kankercellen door de expressie van histonen te blokkeren en de celcyclus stil te leggen. Tegelijkertijd wordt de H₂ O₂ fungeerde als een lokale brandstof om te reageren met de geleverde CPPO om energie vrij te maken, die vervolgens zou kunnen worden gebruikt door de mede geleverde fotosensibilisator Ce6 voor het genereren van cytotoxische singlet-zuurstof om glioomcellen te doden.

Krachtige therapeutische werkzaamheid werd bevestigd in zowel cellijn-afgeleide xenotransplantaat- als patiënt-afgeleide xenograft (PDX) tumormodellen.

"Gezien de veiligheid van de formulering en de krachtige therapeutische effecten tegen het gematchte PDX-model, heeft onze gepersonaliseerde biomimetische formulering het potentieel om te vertalen naar klinische toepassing", zegt prof. Ma Guanghui van IPE. + Verder verkennen

Live monitoring van hersenmetabolisme met fluorescentie