Ongeveer 60 procent van de geneesmiddelen op de markt hebben hydrofobe moleculen als hun actieve ingrediënten. Deze medicijnen, die niet oplosbaar zijn in water, kan moeilijk te formuleren zijn in tabletten omdat ze moeten worden afgebroken tot zeer kleine kristallen om door het menselijk lichaam te worden opgenomen.

Een team van chemische ingenieurs van het MIT heeft nu een eenvoudiger proces bedacht voor het opnemen van hydrofobe medicijnen in tabletten of andere medicijnformuleringen zoals capsules en dunne films. Hun techniek, waarbij een emulsie van het medicijn wordt gemaakt en vervolgens wordt gekristalliseerd, zorgt ervoor dat een krachtigere dosis per tablet kan worden geladen.

"Dit is erg belangrijk, want als we een hoge medicijnbelading kunnen bereiken, het betekent dat we kleinere doseringen kunnen maken die toch hetzelfde therapeutische effect bereiken. Dit kan de therapietrouw van de patiënt aanzienlijk verbeteren, omdat ze maar een heel klein medicijn hoeven te nemen en het is nog steeds erg effectief. " zegt Liang-Hsun Chen, een MIT-afgestudeerde student en de hoofdauteur van de nieuwe studie.

Patrick Doyle, de Robert T. Haslam hoogleraar chemische technologie, is de senior auteur van het artikel, die vandaag verschijnt in Geavanceerde materialen .

Nano-emulsies

De meeste geneesmiddelen bestaan ​​uit een actief ingrediënt dat wordt gecombineerd met andere verbindingen die hulpstoffen worden genoemd, die helpen om het medicijn te stabiliseren en te controleren hoe het in het lichaam wordt afgegeven. De resulterende tabletten, capsules, of films worden formuleringen genoemd.

Momenteel, om formuleringen van hydrofobe medicijnen te maken, farmaceutische bedrijven gebruiken een proces waarbij de verbinding tot nanokristallen wordt gemalen, die gemakkelijker door menselijke cellen kunnen worden opgenomen. Deze kristallen worden vervolgens gemengd met hulpstoffen. Een hulpstof die vaak wordt gemengd met hydrofobe geneesmiddelen is methylcellulose, een verbinding afgeleid van cellulose. Methylcellulose lost gemakkelijk op in water, waardoor medicijnen sneller in het lichaam worden vrijgegeven.

Deze methode wordt veel gebruikt, maar heeft veel inefficiënties, volgens het MIT-team. "De maalstap is zeer tijdrovend en energie-intensief, en het schurende proces kan veranderingen in de eigenschappen van actieve ingrediënten veroorzaken, die de therapeutische effecten kunnen ondermijnen, "zegt Chen.

Hij en Doyle wilden een efficiëntere manier bedenken om hydrofobe medicijnen te combineren met methylcellulose. door een emulsie te vormen. Emulsies zijn mengsels van oliedruppels gesuspendeerd in water, zoals het mengsel dat ontstaat wanneer een saladedressing van olie en azijn wordt geschud.

Wanneer deze druppeltjes op de schaal van nanometers in diameter zijn, dit soort mengsel wordt een nano-emulsie genoemd. Om hun nano-emulsie te maken, de onderzoekers namen een hydrofoob medicijn genaamd fenofibraat, die wordt gebruikt om het cholesterol te verlagen, en loste het op in een olie genaamd anisool. Vervolgens combineerden ze deze oliefase met methylcellulose opgelost in water, met behulp van ultrasone trillingen (geluidsgolven) om oliedruppels op nanoschaal te creëren. Methylcellulose helpt voorkomen dat de water- en oliedruppeltjes zich weer scheiden omdat het amfifiele, wat betekent dat het zich kan binden aan zowel de oliedruppels als het water.

Zodra de emulsie is gevormd, de onderzoekers kunnen er een gel van maken door de vloeistof in een verwarmd waterbad te laten druppelen. Als elke druppel het water raakt, het stolt binnen milliseconden. De onderzoekers kunnen de grootte van de deeltjes regelen door de grootte van de punt te veranderen die wordt gebruikt om de vloeistof in het waterbad te druppelen.

"De deeltjesvorming is bijna onmiddellijk, dus alles wat in je vloeibare druppel zat wordt zonder verlies omgezet in een vast deeltje, " zegt Doyle. "Na het drogen, we hebben nanokristallen van fenofibraat uniform verdeeld in de methylcellulosematrix."

kleinere pillen, meer drugs

Zodra de met nanokristallen beladen deeltjes zijn gevormd, ze kunnen worden vermalen tot poeder en vervolgens worden samengeperst tot tabletten, met behulp van standaard medicijnproductietechnieken. Alternatief, de onderzoekers kunnen hun gel in mallen gieten in plaats van in water te druppelen, waardoor ze medicijntabletten in elke vorm kunnen maken.

Met behulp van hun nano-emulsietechniek, de onderzoekers waren in staat om een ​​medicijnbelading van ongeveer 60 procent te bereiken. In tegenstelling tot, de momenteel beschikbare formuleringen van fenofibraat hebben een geneesmiddelconcentratie van ongeveer 25 procent. De techniek zou gemakkelijk kunnen worden aangepast om nog hogere concentraties te laden door de verhouding van olie tot water in de emulsie te verhogen, zeggen de onderzoekers.

"Dit kan ons in staat stellen om effectievere en kleinere medicijnen te maken die gemakkelijker te slikken zijn, en dat kan heel gunstig zijn voor veel mensen die moeite hebben met het slikken van medicijnen, "zegt Chen.

Deze methode kan ook worden gebruikt om dunne films te maken - een type medicijnformulering dat de laatste jaren op grotere schaal wordt gebruikt, en is vooral gunstig voor kinderen en ouderen. Zodra een nano-emulsie is gemaakt, de onderzoekers kunnen het drogen tot een dunne film waarin nanokristallen van medicijnen zijn ingebed.

Naar schatting is ongeveer 90 procent van de medicijnen die nu in ontwikkeling zijn hydrofoob, dus deze benadering zou mogelijk kunnen worden gebruikt om formuleringen voor die medicijnen te ontwikkelen, evenals hydrofobe medicijnen die al in gebruik zijn, zeggen de onderzoekers. Veel veelgebruikte medicijnen, waaronder ibuprofen en andere ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals ketoprofen en naproxen, zijn hydrofoob.

"De flexibiliteit van het systeem is dat we verschillende oliën kunnen kiezen om verschillende medicijnen te laden, en maak er dan een nano-emulsie van met ons systeem. We hoeven niet veel trial-and-error-optimalisatie te doen omdat het emulgeringsproces hetzelfde is, "zegt Chen.