Moleculaire kooien gemaakt door Imperial-onderzoekers kunnen leiden tot meer gerichte toediening van kankermedicijnen, wat leidt tot meer efficiëntie en minder bijwerkingen.

Veel medicijnen, waaronder kankertherapieën, kan in het lichaam afbreken, wat hun werkzaamheid vermindert en kan betekenen dat er meer doses nodig zijn. Ze kunnen ook bijwerkingen veroorzaken wanneer ze gezonde weefsels beschadigen.

Onderzoekers zoeken daarom naar manieren om drugs gerichter te maken, dus ze beginnen pas te handelen als ze het rechterdeel van het lichaam bereiken, zoals de plaats van een kankertumor.

Nutsvoorzieningen, onderzoekers van het Department of Chemistry van Imperial College London hebben een nieuw type 'kooi' gemaakt voor een molecuul met eigenschappen tegen kanker. De afgifte van het molecuul uit de kooi kan dan worden gecontroleerd door externe stimuli, zoals licht. De studie is vandaag gepubliceerd in Angewandte Chemie .

doctoraat student Timothy Kench zei:"We zijn erg enthousiast over de aanpak. Door de biologische activiteit van kleine moleculen te reguleren, we kunnen verbeterde therapieën ontwerpen of specifieke cellulaire processen bestuderen."

Geneesmiddelmoleculen opsluiten

De nieuwe kooi werkt door medicijnmoleculen te 'vangen' in een niet-toxische drager die het medicijn naar de gewenste plaats kan transporteren voordat het wordt vrijgegeven. De kooi bestaat uit omvangrijke moleculaire groepen die zich om het medicijn wikkelen, het blokkeren van zijn biologische activiteit totdat ze worden losgemaakt door toepassing van een trigger.

Om de kooi te maken, het team gebruikte een bepaald type molecuul, een rotaxaan genaamd. Rotaxanen hebben een moleculaire ring die vastzit op een haltervormig onderdeel, een as genoemd, die aan beide uiteinden stoppergroepen heeft om te voorkomen dat de ring eraf glijdt. De ring werkt als een moleculair schild, toegang tot de as blokkeren en voorkomen dat deze in wisselwerking staat met andere moleculen.

De onderzoekers ontwierpen een rotaxaan met een as die een biologisch actief molecuul bevat dat normaal gesproken kankercellen doodt door interactie met hun DNA. Terwijl de ring aanwezig is, het actieve molecuul kan niet binden aan DNA, het afsluiten van zijn toxiciteit.

Echter, bij blootstelling aan licht of een specifiek enzym, een uiteinde van de as breekt af, het vrijgeven van de ring en het toestaan ​​van het actieve molecuul om te binden aan DNA in kankercellen.

Gericht op kanker

Het actieve molecuul dat in het rotaxaan is opgenomen, is bijzonder goed in interactie met een speciaal type DNA-structuur, een G-quadruplex (G4) genaamd. Door de biologische rollen die deze DNA-structuren in cellen spelen, ze zijn voorgesteld als potentiële medicijndoelen voor kanker, wetenschappers hopen dat verbindingen die kunnen interageren met G4's in de toekomst kunnen worden gebruikt als nieuwe geneesmiddelen tegen kanker.

De onderzoekers testten eerst hun nieuwe rotaxaan-medicijndrager met behulp van DNA-strengen die uit cellen waren geëxtraheerd en vonden helemaal geen interactie, wat bevestigde dat de ring van het rotaxaan de toegang tot de actieve verbinding blokkeerde.

Volgende, ze testten hun rotaxaan in levende kankercellen, eerst aantonend dat het rotaxaan geladen met de actieve verbinding onder normale omstandigheden niet toxisch was voor deze cellen. Bij blootstelling aan licht, echter, bijna alle kankercellen waren binnen een paar uur dood, wat aantoont dat de actieve verbinding op een zeer gecontroleerde manier in de beoogde kankercellen kan worden afgegeven.

Het volgen van het rotaxaan in de kankercellen met behulp van confocale microscopie toonde aan dat het vóór het schijnen in de buitenste delen van de cel bleef, die geen DNA bevatten. Nadat er licht op de cellen was geschenen, echter, het vrijgekomen actieve molecuul verplaatst naar de kern, waar het grootste deel van het DNA in cellen is opgeslagen. Deze experimenten suggereerden dat het de geactiveerde binding aan DNA is die ervoor zorgde dat de kankercellen stierven.

Professor Ramon Vilar zei:"Drugs op de juiste plaats en op het juiste moment kunnen afleveren is een belangrijke uitdaging in de medicinale chemie. Ons onderzoek toont aan dat het mogelijk is om dit te bereiken door actieve moleculen op te sluiten in rotaxanen."

Klik op chemie

While light is a good trigger in terms of how well its location and intensity can be controlled, in practical use it would be limited to skin cancers or potentially those that can be reached inside the body with an endoscope. The researchers are therefore also testing the possibility of releasing the rotaxane ring with specific enzymes, such as those found in abundance only in cancer cells. Dr. Jamie Lewis said:

"'Click reactions, " which were used to prepare these rotaxanes, are easy and modular reactions that join up building blocks, like a molecular Lego kit. This is great because you can 'click' all sorts of different molecules together, making our approach very general and adaptable."

The modularity of their approach would allow researchers to use a different anti-cancer molecule or introduce an alternative mechanism for activation. Effectively, researchers could just choose the components they want and click them together using the same process.