Onderzoekers hebben een molecuul ontworpen dat stevig aan het coronavirus-spike-eiwit kleeft, voorkomen dat het virus cellen infecteert. Het molecuul kan ooit worden gebruikt in een verneveld medicijn om COVID-19 te behandelen of te voorkomen.

In de race om medicijnen te vinden die het nieuwe coronavirus stoppen, wetenschappers vinden inspiratie in ongebruikelijke bronnen, zoals lama's.

Een nieuw in het laboratorium ontworpen molecuul inactiveert de machinerie die het coronavirus, SARS-CoV-2, gebruikt om cellen te infecteren. Het is gemodelleerd naar het eenvoudige, compacte antilichamen gevonden bij sommige dieren zoals lama's, alpaca's, en kamelen.

Hoewel het onderzoek nog voorlopig is, het team achter de opmars hoopt dat hun molecuul ooit het belangrijkste ingrediënt kan zijn in een antiviraal medicijn dat via neusspray kan worden afgeleverd.

"In amper twaalf weken tijd we hebben een molecuul gevonden dat een klinische aanwijzing is, " zegt Howard Hughes Medical Institute-onderzoeker Peter Walter, een biochemicus aan de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF), die het werk mede leidde. Het team beschreef de opmars op 17 augustus, 2020, in een preprint geplaatst op bioRxiv.org.

Naast vaccins, medicijnen die gericht zijn op SARS-CoV-2 zijn belangrijke hulpmiddelen om de COVID-19-pandemie onder controle te houden. Onderzoekers hebben bestaande medicijnen geïdentificeerd die kunnen worden hergebruikt om de symptomen van het virus te behandelen en om ernstige infecties te onderdrukken. Maar een medicijn dat speciaal is ontworpen om SARS-CoV-2 aan te vallen, is mogelijk effectiever in het stoppen van het virus voordat het een ernstige ziekte veroorzaakt, zegt Walter. Om dergelijke medicijnen te maken, hij en anderen ontwerpen aangepaste antilichamen.

Immuuncellen produceren antilichamen als reactie op infectie, maar het kost tijd om die reactie te ontwikkelen. In het laboratorium gemaakte antilichamen kunnen een virus uitschakelen voordat het voet aan de grond krijgt.

Dat is waar de lama's binnenkomen. Alpaca's en lama's hebben een eenvoudigere versie van de antilichamen die bij mensen worden gevonden - slechts een tiende van de grootte, met minder componenten. Deze uitgeklede antilichamen, genaamd "nanolichamen, " zijn potentieel krachtige bouwstenen voor medicijnen, zegt Aashish Manglik, een eiwitingenieur bij UCSF die samen met Walter de studie leidde. "Door hun unieke vorm passen ze vaak diep in de spleten van eiwitten." Ze zijn meestal stabieler dan gewone antilichamen, te.

Het laboratorium van Manglik heeft grote collecties van deze synthetische eiwitten ontwikkeld als bron voor het ontdekken van medicijnen. Toen de COVID-19-pandemie begon, deze collecties waren de perfecte plek om op zoek te gaan naar een molecuul dat SARS-CoV-2 zou kunnen deactiveren, zegt Walter.

Michael Schoof, een afgestudeerde student in Walter's lab, begon massaal Manglik's nanobody-collecties te ontginnen. Het doel:nanobodies vinden die aan het coronavirus-spike-eiwit zouden blijven plakken, de sleutel op het oppervlak van het virus waarmee het in cellen kan sluipen.

In een reeks laboratoriumexperimenten, hij en zijn collega's wonnen een pool van miljarden verschillende nanobodies tot enkele tientallen die sterk aan het spike-eiwit bleven plakken. Vervolgens, they engineered the most promising candidate, linking three copies of the same nanobody together into a chain.

That three-piece molecule wedged tightly against the virus spike protein, pinning it into a shape that prevented attachment to human cells. The researchers also discovered that the molecule is particularly sturdy. In test-tube experiments, a single nanobody fell off the spike protein within minutes. The team calculated that the three-piece version would be able to hold on for over a week without budging.

The work hasn't yet been peer-reviewed, but Walter and Manglik are currently looking for partners who can produce and test the molecule for safety and efficacy in clinical trials. They hope the molecule could someday soon work as an aerosolized drug that would get directly to patients' lungs.

Traditional antibody drugs are usually injected into the patient's bloodstream—most antibodies fall apart when aerosolized by a nebulizer or a nasal spray, Walter says. Preliminary tests suggest that the new nanobody-based molecule is far hardier. The nanobodies kept their shape and function when sprayed, and withstood being freeze-dried and heated, te.

Aerosolized delivery of a nanobody drug "is an exciting possibility, but it hasn't been demonstrated yet, " says Andrew Kruse, a biochemist at Harvard Medical School who has collaborated with Manglik's team to build nanobody collections but wasn't involved in the current study. "It would be very important to see how long an aerosol-delivered nanobody remains in the respiratory system, " hij zegt.