De standaard aanpak van virale drugstargeting op zijn kop zetten, ingenieurs van de Universiteit van Californië in San Diego hebben een veelbelovende nieuwe "nanospons"-methode ontwikkeld om te voorkomen dat HIV zich in het lichaam verspreidt:polymeer nanodeeltjes bekleden met de membranen van T-helpercellen en ze veranderen in lokvogels om virale deeltjes te onderscheppen en te voorkomen dat ze zich binden en infiltreren in de eigenlijke immuuncellen van het lichaam.

Deze techniek, ontwikkeld in het Nanomaterials and Nanomedicine Lab onder leiding van professor nanoengineering Liangfang Zhang, kan worden toegepast op veel verschillende soorten virussen, de deur openen voor veelbelovende nieuwe therapieën tegen moeilijk te bestrijden virussen. Zhang is een professor in de afdeling NanoEngineering aan de UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Dit hiv-werk verscheen voor het eerst in het tijdschrift Geavanceerde materialen in november 2018 in een paper getiteld "T-Cell-Mimicking Nanoparticles Can Neutralize HIV Infectivity." Het werk is aan de gang.

"De belangrijkste innovatie hier is dat we aan de andere kant van het grote probleem met hiv staan, " zei Weiwei Gao, een chemisch ingenieur en geassocieerd projectwetenschapper in het Zhang Lab aan de UC San Diego Jacobs School of Engineering. "De traditionele benadering van de ontwikkeling van geneesmiddelen vereist dat we uitzoeken hoe we kritieke eiwit- of signaalroutes in het virus kunnen blokkeren, zodat het het lichaam niet kan aanvallen. Het probleem is dat er zoveel routes en zoveel redundantie in deze virussen zijn, het is echt moeilijk om één pad te vinden dat echt cruciaal is.

"Onze aanpak komt van de andere kant:kijk naar het virusdoelwit, " vervolgde hij. "De nanodeeltjes zijn omwikkeld met de membranen van cellen waarop het virus zich richt. Daarom, ze kunnen fungeren als een lokmiddel van de cel om de virale aanval te onderscheppen."

Het HIV-virus richt zich meestal op cellen die CD4+ T-cellen worden genoemd; ook wel T-helpercellen genoemd, in het gezonde lichaam, deze cellen helpen bij het detecteren van vreemde pathogenen en richten ze op aanval en verwijdering. Het HIV-virus vindt en bindt zich aan het oppervlak van deze T-cellen met behulp van de CD4-receptor, injecteert vervolgens hun genetisch materiaal in de T-cellen en gebruikt de T-celmachinerie om zichzelf te repliceren. Eventueel, nadat er voldoende nieuw hiv-virus is aangemaakt, de virale deeltjes barsten uit de cel en zoeken naar andere T-cellen om aan te vallen.

Een deel van de reden waarom HIV zo verwoestend is, is dat het aanvallen en doden van T-cellen het immuunsysteem ernstig beschadigt, waardoor het voor het lichaam moeilijker wordt om secundaire infecties te bestrijden. En het virus muteert snel, het veranderen van de genetische code en het moeilijk maken om het doelwit te worden met traditionele antivirale en medicijnontdekkingsmethoden.

In de 2018 Geavanceerde materialen studie, de onderzoekers bekleedden nanodeeltjes met de geïsoleerde celmembranen van CD4+ T-cellen. Wanneer toegevoegd aan T-cellen in een schaal en blootgesteld aan virussen, deze nanodeeltjes, TNP's genoemd, werkte als een soort spons, het virus opzuigen en de T-cellen beschermen tegen besmetting. Ze ontdekten dat het net zo waarschijnlijk is dat het HIV-virus aan een TNP bindt als aan een T-cel, maar aangezien er geen cellulaire machinerie in deze nanodeeltjes zit, het virus kan zichzelf niet injecteren of repliceren, en het wordt onschadelijk gemaakt.

Net als bij CD4+ T-cellen, de nanodeeltjes binden aan het HIV-virus via het gp120-eiwit op het oppervlak van het virus. Toen TNP's werden toegevoegd aan het T-celmengsel in een concentratie van 3 mg/ml, het team zag een infectiereductie van meer dan 80 procent, in vergelijking met cellen die niet waren behandeld met TNP's. Ze beschouwen dit als veelbelovend bewijs dat deze nanodeeltjes bij patiënten in de bloedbaan kunnen worden toegediend om de hiv-infectie op te nemen, hun infectieniveaus verlagen en uiteindelijk uit het systeem verwijderen.

"Er is nog een andere mogelijke toepassing van het gebruik van TNP's om HIV te behandelen. Immuuncellen in het lichaam die zijn geïnfecteerd met HIV maar niet actief nieuw virus produceren, worden virale reservoirs, " zei Gao. "Manieren vinden om dergelijke reservoirs te vernietigen is een grote uitdaging voor HIV-onderzoekers. Maar deze reservoircellen kunnen ook gp120 tot expressie brengen, dus TNP's kunnen worden gebruikt als vehikels om antivirale middelen nauwkeurig aan deze cellen te leveren en ze te doden."

Het werk is geïnspireerd op eerdere projecten in het laboratorium van Zhang, gericht op rode bloedcellen. "Ons werk was gericht op het gebruik van nanodeeltjes voor medicijnafgifte, " zei Gao, "maar nanodeeltjes circuleren niet lang in het lichaam. We hadden het idee:om het lichaam moeilijker te maken om de nanodeeltjes als vreemd te herkennen, wat als we ze vermommen als rode bloedcellen? Rode bloedcellen circuleren van nature lang, dus als we ze kunnen nabootsen met nanodeeltjes, we zouden een vergelijkbaar circulatiepatroon moeten zien." Het werk van het team aan de technologie voor het verhullen van rode bloedcellen verscheen voor het eerst in de academische literatuur in 2011 in de PNAS paper "Met erytrocytenmembraan gecamoufleerde polymere nanodeeltjes als een biomimetisch leveringsplatform."

Gao zegt dat deze aanpak waarschijnlijk kan worden toegepast op een breed scala aan pathogenen. "Veel bacteriën vallen ook graag rode bloedcellen aan, " zei hij. "Dus misschien kunnen deze nanodeeltjes fungeren als een lokaas om de gifstoffen van de bacteriën te blokkeren. Of ze kunnen fungeren als lokvogels om te reageren op andere gifstoffen, zoals zenuwgassen, die zich richten op rode bloedcellen."

Er zijn nog een aantal obstakels op hun pad voordat deze TNP's kunnen worden gebruikt bij menselijke patiënten. Bijvoorbeeld, ze hebben hun TNP's nog niet kunnen testen in levende diermodellen.

"Omdat hiv een menselijke ziekte is, het is moeilijk om het te repliceren in diermodellen, "Zei Gao. "Dus we werken nauw samen met Dr. Stephen Spector, het hoofd van de afdeling Pediatrische Infectieziekten bij UC San Diego Health, over dat onderwerp, om erachter te komen wat de beste aanpak is om dit in vivo te testen.

"Onze studie is echt een proof of concept, Gao vervolgde. "De ontwikkeling van de ziekte verandert in verschillende stadia van de ziekte, en het virus werkt anders in het lichaam, met verschillende niveaus van besmettelijkheid en activiteit. Het is van cruciaal belang om samen te werken met artsen en onderzoekers die zeer bekend zijn met hiv-pathologie om het behandelingsregime te optimaliseren op basis van wat er bekend is over de ziekte om er zeker van te zijn dat de nanodeeltjes het meest effectief zijn voor de behandeling."

Nog altijd, dit werk vertegenwoordigt de eerste stap in een opwindende nieuwe richting voor hiv-behandeling, en Gao ziet het veld als vol mogelijkheden. "Deze technologie is zeer aanpasbaar, zowel voor bestaande ziekteverwekkers als voor nieuwe, opkomende ziekten, " zei hij. "Dit platform kan medicijnresistentie overwinnen, en kan gemakkelijk worden aangepast om andere celmembranen te gebruiken of andere medicijnen of behandelingen in de nanodeeltjeskern te laden. Het is erg modulair, en vereist geen aangepaste ontwerpen voor elke verbinding, die in de toekomst de ontwikkeling van de behandeling kunnen helpen."