Onderzoekers van de Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) in München hebben nanodeeltjes gesynthetiseerd die kunnen worden geïnduceerd door een verandering in pH om een ​​dodelijke dosis geïoniseerd ijzer in cellen vrij te geven. Dit mechanisme zou mogelijk nieuwe benaderingen kunnen openen voor de gerichte eliminatie van kwaadaardige tumoren.

Ionen spelen een cruciale rol in alle aspecten van celbiologie. Ze activeren signaalcascades, reguleren enzymactiviteiten en regelen de pH van de intra- en extracellulaire media. De concentraties van vrije ionen zijn daarom strak gereguleerd, en plotselinge veranderingen in hun intracellulaire niveaus kunnen geprogrammeerde celdood veroorzaken. Echter, juist dit feit heeft het moeilijk gemaakt om de complexe mechanismen op te helderen die de ionenconcentraties in cellen regelen. Omdat cellen snel handelen om de invoer van overtollige ionen te blokkeren, ze weerstaan ​​effectief pogingen om intracellulaire ionenniveaus te manipuleren. Een onderzoeksteam onder leiding van Hanna Engelke en Evelyn Ploetz (Faculteit Scheikunde en Farmacie, LMU) heeft nu nanodeeltjes gesynthetiseerd die het voor het eerst mogelijk maken om op een gecontroleerde manier snel de grootschalige afgifte van ionisch ijzer in cellen te activeren. Dit veroorzaakt op zijn beurt een vorm van inflammatoire celdood die bekend staat als pyroptosis, een type reactie dat specifiek is voor cellen van het aangeboren immuunsysteem. Volgens de nieuwe studie die in het journaal verschijnt Geavanceerde materialen , het vermogen om pyroptose op verzoek te induceren zou in principe kunnen worden gebruikt om kwaadaardige cellen te elimineren, en om een ​​immuunreactie teweeg te brengen die specifiek gericht is tegen kankers.

Het snelle-afgifte-effect is een direct gevolg van de structurele eigenschappen van de nanodeeltjes, die behoren tot een klasse van stoffen die bekend staat als metaal-organische raamwerken (MOF's). De tussenruimten die door deze raamwerken worden gevormd, bieden identieke bindingsplaatsen waaraan andere stoffen - in dit geval ijzer-zuurstofcomplexen - kunnen specifiek worden gehecht. "Structureel, deze bindingsplaatsen zijn kleine zeshoeken die met elkaar zijn verbonden door organische linkermoleculen, " legt Ploetz uit. "MOF's kunnen worden gezien als steigers, en de poriën in elk nanodeeltje zijn groot genoeg om reactiepartners erin te laten diffunderen." Bovendien zijn de nanodeeltjes bedekt met lipiden, waardoor ze door cellen kunnen worden opgenomen.

Eenmaal in de cel, de nanodeeltjes worden getransporteerd naar organellen die lysosomen worden genoemd, waar ze gedegradeerd zijn. "We hebben kunnen aantonen dat de snelheid van afbraak afhangt van de pH van het extracellulaire medium. Als de pH-waarde relatief laag is, zoals het is in een zuur milieu, degradatie treedt snel op, wat resulteert in een plotselinge en massale afgifte van ijzerionen, " zegt Ploetz. Zij en haar collega's vermoeden dat dit effect te wijten is aan het feit dat, onder licht zure omstandigheden, de gereduceerde vorm van het aminozuur cysteïne - dat het oplossen van de nanodeeltjes bevordert - is in overmaat aanwezig.

"We waren vooral verrast toen we ontdekten dat de afgifte van ijzer uit de nanodeeltjes geen ferroptose induceerde, zoals men zou verwachten in de aanwezigheid van overtollig ijzer. In plaats daarvan, ze veroorzaken een reactie die bekend staat als pyroptosis, " zegt Ploetz. Inductie van pyroptose in cellen van het aangeboren immuunsysteem resulteert in een sterke ontstekingsreactie, die de betrokken cel doodt, maar kan dienen als een signaal dat de antitumorimmuniteit activeert.

De auteurs wijzen erop dat deze nanodeeltjes een groot potentieel hebben als therapeutische middelen, vooral bij de behandeling van kwaadaardige tumoren. "Het extracellulaire medium in tumoren is zuurder dan dat van normale cellen. dit pH-verschil zou kunnen worden benut voor de gerichte afgifte van het ijzer in de tumoromgeving. Dat zou de nanodeeltjes in staat stellen om de primaire tumor direct aan te vallen, terwijl pyroptosis wordt opgewekt om het immuunsysteem te activeren, ", zegt Ploetz. "Maar omdat hun eigenschappen gemakkelijk kunnen worden gecontroleerd door de pH te veranderen, ze zijn ook bij uitstek geschikt voor toepassing in andere contexten."