Een gezamenlijk onderzoeksteam uit Rusland en het VK heeft de mogelijkheid aangetoond om een ​​nieuw type anti-neoplastische geneesmiddelen te ontwikkelen op basis van nanoMIP's, of 'plastic antilichamen'. NanoMIP's zijn synthetische polymeren die kunnen functioneren als antilichamen, selectief binden aan doeleiwitten op het oppervlak van kankercellen. Deze benadering zou kunnen leiden tot een paradigmaverschuiving in de ontwikkeling van nieuwe methoden voor de behandeling van kanker. Het onderzoek is uitgevoerd door een internationaal team van de Universiteit van Leicester, Universiteits Hogeschool Londen, het Instituut voor Cytologie van de Russische Academie van Wetenschappen, en het Moskouse Instituut voor Natuurkunde en Technologie. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Nano-letters .

De belangrijkste nadelen van de meeste geneesmiddelen tegen kanker zijn hun lage specificiteit en de bijbehorende bijwerkingen. Conventionele chemotherapie richt zich zonder uitzondering op alle delende cellen, dus zowel gezonde cellen als kankercellen worden aangetast.

Echter, de vooruitgang in het kankeronderzoek heeft geleid tot een beter begrip van de moleculaire mechanismen en de primaire agentia die verantwoordelijk zijn voor tumorontwikkeling. Nieuwe bevindingen hebben nieuwe anti-neoplastische geneesmiddelen mogelijk gemaakt die onderscheid kunnen maken tussen gezonde en kankercellen door in te werken op specifieke moleculaire doelen.

Omdat de cellen in tumoren een snelle deling ondergaan, ze zijn afhankelijk van een constante toevoer van stoffen die de celgroei en -proliferatie stimuleren. Deze stoffen, bekend als groeifactoren, komen van buiten de cel, en kan worden geïdentificeerd door overeenkomstige receptoreiwitten op het celoppervlak. Deze externe factoren activeren intracellulaire signalering, het stimuleren van de proliferatie van kankercellen. Het bleek dat de receptoreiwitten op het celoppervlak vaak tot overexpressie worden gebracht, dat wil zeggen, in overmaat gesynthetiseerd - in verschillende solide tumoren.

In de laatste twee decennia, therapeutische geneesmiddelen die inwerken op groeifactoren zijn ontwikkeld en klinisch getest. De nieuwe medicijnen onderdrukken de binding van groeifactoren aan de receptoren, en hebben een directe invloed op hun enzymactiviteit. Het is niet verwonderlijk dat de ontwikkeling van nieuwe synthetische drugs tegen dit type doelwit een veelbelovend gebied van moleculaire farmacologie is dat de aandacht trekt van onderzoekers over de hele wereld.

De internationale onderzoeksgroep onder leiding van professor Nickolai Barlev, het hoofd van het Laboratorium voor Celsignaleringsregeling bij het MIPT, heeft aangetoond dat het mogelijk is om een ​​nieuwe klasse van anti-neoplastische geneesmiddelen te ontwikkelen op basis van een soort deeltjes die moleculair ingeprinte polymeren in nanogrootte (nanoMIP's) worden genoemd. NanoMIP's zijn een synthetisch polymeer alternatief voor antilichamen met een 3D-structuur waardoor ze alleen aan een bepaald fragment van een doeleiwit kunnen binden. Dit zorgt voor hun hoge specificiteit. In tegenstelling tot antilichamen, nanoMIP's kunnen ook extra middelen tegen kanker bevatten. In hun onderzoek hebben de auteurs bewezen voor het eerst dat het mogelijk is om nanoMIP's te synthetiseren die in staat zijn selectief te binden aan de aminozuursequenties van hun doeleiwitten. De studie heeft ook het potentieel voor nanoMIP-toepassing aangetoond bij gerichte medicijnafgifte (figuur 2).

NanoMIP's worden gesynthetiseerd in aanwezigheid van een doeleiwit, die een "teken" achterlaat op het nanodeeltje. Dit proces wordt inprenten genoemd, en het kan worden vergeleken met gieten:het eindproduct neemt de vorm aan van de originele sjabloon. Door dit proces, nanoMIP's verwerven het vermogen om selectief het doelmolecuul te herkennen en eraan te binden.

Het doelwit dat door de auteurs van de studie wordt gebruikt, is de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Dit eiwit wordt tot overexpressie gebracht in veel soorten tumoren die geassocieerd zijn met colorectale, long, hersen- en borstkanker, inclusief de meest agressieve vorm, triple-negatieve borstkanker. Om deze reden, EGFR diende als een van de eerste doelwitten voor anti-neoplastische geneesmiddelen op basis van antilichamen.

Het team werkte met nanodeeltjes die zijn verkregen met behulp van een dubbele imprinting-benadering tegen twee doelmoleculen:een cytotoxisch medicijn genaamd doxorubicine en een lineair epitoop van EGFR. (Een epitoop is het deel van een doelmolecuul dat wordt herkend door het antilichaam dat eraan bindt.) het eindproduct bindt zowel aan EGFR als aan kankercellen.

"Hoewel ze efficiënt zijn in klinisch gebruik, op antilichamen gebaseerde geneesmiddelen zijn moeilijk te ontwerpen en duur om te produceren. Tumoren met overexpressie van EGFR worden met succes behandeld met specifieke monoklonale antilichamen die zich richten op deze receptor (cetuximab, of Erbitux). Echter, omdat het medicijn onstabiel is, nieuwe doses antistoffen moeten gedurende de gehele behandelingsperiode worden toegediend. En de totale kosten van een therapiekuur kunnen oplopen tot $ 100, 000. Alternatieven voor synthetische antilichamen, zoals nanoMIP's, hebben deze beperkingen niet. Bovendien, in tegenstelling tot biomoleculen, hun stabiliteit is niet afhankelijk van temperatuur en zuurgraad, wat betekent dat ze een veel breder scala aan potentiële toepassingen hebben. Ergens naar uitkijken, ze zouden het scala aan beschikbare opties voor diagnostiek en behandeling van vele ziekten kunnen uitbreiden, " zegt Barlev, wie is de senior auteur van de studie.

Wat is meer, de synthese van selectieve nanoMIP's vereist niet noodzakelijk het afdrukken van de hele cel. Liever, alleen een specifiek onderdeel hoeft te worden bedrukt. Dit kleine deel - een korte oligopeptide - is via covalente chemische bindingen aan glasparels bevestigd. De kralen worden vervolgens gemengd met acrylamidemonomeren en doxorubicine. Polyacrylamide, in tegenstelling tot zijn monomeren, is biologisch onschadelijk, en wordt gebruikt om zachte contactlenzen te produceren, onder andere. Wanneer de temperatuur wordt verhoogd, de monomeren beginnen te polymeriseren, deeltjes vormen die 100-200 nanometer groot zijn, doxorubicine opnemen, en dragen een moleculaire afdruk van het doeleiwit. Niet-gereageerde monomeren en niet-specifieke nanodeeltjes worden geëlueerd, terwijl de gesynthetiseerde "plastic antilichamen" aan de glasparels gebonden blijven (figuur 3).

"Voor de eerste keer, we hebben polyfunctionele nanoMIP's geproduceerd die in staat zijn tot selectieve herkenning van doeleiwitten en geschikt zijn voor specifieke medicijnafgifte. Dit was vroeger onmogelijk, omdat de beschikbare technologie voor nanoMIP-synthese ons niet in staat stelde de omstandigheden waaronder de deeltjes werden verkregen te standaardiseren, dus de efficiëntie van het eindproduct was onvoorspelbaar. We hebben dit probleem opgelost door gebruik te maken van vaste-fasesynthese. Ons volgende doel is om ferromagnetische nanoMIP's te maken, die het diagnostisch en therapeutisch potentieel van onze 'plastic antilichamen, ', zegt Barlev.

De resultaten van het onderzoek hebben ook een matige en specifieke toxiciteit van nanodeeltjes tegen tumorcellen aan het licht gebracht. Opmerkelijk, de toxiciteit was volledig te wijten aan de opname van doxorubicine tijdens het polymerisatieproces, als de controle nanodeeltjes, die het geneesmiddel tegen kanker niet bevatte, had geen effect op de cellen. In aanvulling, wanneer therapeutische nanoMIP's werden toegediend, de cellen ontwikkelden meerdere DNA-breuken, die een karakteristieke reactie zijn op het effect van doxorubicine. Eindelijk, de binding van de "plastic antilichamen" aan EGFR leidde tot een afname van de dichtheid van receptoren op het celoppervlak.

De potentiële therapeutische effecten van nanoMIP's voor de behandeling van EGFR-afhankelijke tumoren zijn uiteindelijk toe te schrijven aan drie factoren:het directe cytotoxische effect van het aan de cel afgegeven antineoplastische geneesmiddel, het maskeren van de receptor van het ligand, en de verlaging van de EGFR-concentratie op het celoppervlak. Succesvolle in vitro-experimenten suggereren dat nanoMIP's veelbelovend zijn als voertuigen voor gerichte medicijnafgifte en vragen om verder onderzoek.