Glioblastoom multiforme, een type hersentumor, is een van de moeilijkst te behandelen kankers. Slechts een handvol geneesmiddelen is goedgekeurd voor de behandeling van glioblastoom, en de mediane levensverwachting voor patiënten met de ziekte is minder dan 15 maanden.

MIT-onderzoekers hebben nu een nieuw medicijnafgevend nanodeeltje bedacht dat een betere manier zou kunnen zijn om glioblastoom te behandelen. de deeltjes, die twee verschillende medicijnen bevatten, zijn zo ontworpen dat ze gemakkelijk de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en direct aan tumorcellen kunnen binden. Eén medicijn beschadigt het DNA van tumorcellen, terwijl de andere interfereert met de systemen die cellen normaal gesproken gebruiken om dergelijke schade te herstellen.

In een studie van muizen, de onderzoekers toonden aan dat de deeltjes tumoren kunnen doen krimpen en voorkomen dat ze teruggroeien.

"Wat hier uniek is, is dat we dit mechanisme niet alleen kunnen gebruiken om zeer effectief door de bloed-hersenbarrière te komen en tumoren aan te pakken, we gebruiken het om deze unieke medicijncombinatie af te leveren, " zegt Paula Hammond, een David H. Koch Professor in Engineering, het hoofd van de afdeling Chemische Technologie van het MIT, en een lid van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Hammond en Scott Floyd, een voormalig klinisch onderzoeker van het Koch Institute die nu universitair hoofddocent stralingsoncologie is aan de Duke University School of Medicine, zijn de senior auteurs van het papier, die verschijnt in Natuurcommunicatie . De hoofdauteur van het artikel is Fred Lam, een onderzoeker van het Koch Instituut.

Gericht op de hersenen

De nanodeeltjes die in deze studie worden gebruikt, zijn gebaseerd op deeltjes die oorspronkelijk zijn ontworpen door Hammond en voormalig MIT-afgestudeerde student Stephen Morton, die ook een auteur is van het nieuwe artikel. Deze bolvormige druppels, bekend als liposomen, kunnen het ene medicijn in hun kern dragen en het andere in hun vettige buitenste schil.

Om de deeltjes aan te passen om hersentumoren te behandelen, moesten de onderzoekers een manier bedenken om ze door de bloed-hersenbarrière te krijgen, die de hersenen scheidt van het circulerende bloed en voorkomt dat grote moleculen de hersenen binnendringen.

De onderzoekers ontdekten dat als ze de liposomen omhulden met een eiwit genaamd transferrine, de deeltjes konden met weinig moeite door de bloed-hersenbarrière gaan. Verder, transferrine bindt ook aan eiwitten op het oppervlak van tumorcellen, waardoor de deeltjes zich direct op de tumorplaats kunnen ophopen terwijl gezonde hersencellen worden vermeden.

Deze gerichte benadering maakt het mogelijk om grote doses chemotherapiemedicijnen toe te dienen die ongewenste bijwerkingen kunnen hebben als ze door het hele lichaam worden geïnjecteerd. Temozolomide, wat gewoonlijk het eerste chemotherapiegeneesmiddel is dat aan glioblastoompatiënten wordt gegeven, kan blauwe plekken veroorzaken, misselijkheid, en zwakte, onder andere bijwerkingen.

Voortbouwend op eerder werk van Floyd en Yaffe over de DNA-schadereactie van tumoren, de onderzoekers verpakten temozolomide in de binnenste kern van de liposomen, en in de buitenste schil hebben ze een experimenteel medicijn ingebouwd dat een bromodomeinremmer wordt genoemd. Van bromodomeinremmers wordt aangenomen dat ze interfereren met het vermogen van cellen om DNA-schade te herstellen. Door deze twee medicijnen te combineren, de onderzoekers creëerden een een-tweetje dat eerst de DNA-herstelmechanismen van tumorcellen verstoort, lanceert vervolgens een aanval op het DNA van de cellen terwijl hun verdediging niet werkt.

De onderzoekers testten de nanodeeltjes in muizen met glioblastoma-tumoren en toonden aan dat nadat de nanodeeltjes de tumorplaats bereiken, de buitenste laag van de deeltjes degradeert, het vrijgeven van de broomdomeinremmer JQ-1. Ongeveer 24 uur later, temozolomide komt vrij uit de deeltjeskern.

De experimenten van de onderzoekers toonden aan dat nanodeeltjes die medicijnen afleveren, bedekt met transferrine, veel effectiever waren in het verkleinen van tumoren dan niet-gecoate nanodeeltjes of temozolomide en JQ-1 die alleen in de bloedbaan werden geïnjecteerd. De muizen die werden behandeld met de met transferrine gecoate nanodeeltjes overleefden twee keer zo lang als muizen die andere behandelingen kregen.

"Dit is nog een ander voorbeeld waarbij de combinatie van de levering van nanodeeltjes met geneesmiddelen die de DNA-schadereactie met zich meebrengen, met succes kan worden gebruikt om kanker te behandelen, " zegt Michael Yaffe, een David H. Koch Professor of Science en lid van het Koch Institute, die ook auteur is van het artikel.

Nieuwe therapieën

In de muisstudies de onderzoekers ontdekten dat dieren die werden behandeld met de beoogde nanodeeltjes veel minder schade ondervonden aan bloedcellen en andere weefsels die normaal worden beschadigd door temozolomide. De deeltjes zijn ook gecoat met een polymeer genaamd polyethyleenglycol (PEG), die helpt de deeltjes te beschermen tegen detectie en afbraak door het immuunsysteem. PEG en alle andere componenten van de liposomen zijn al door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij mensen.

"Ons doel was om iets te hebben dat gemakkelijk te vertalen is, door gebruik te maken van eenvoudige, reeds goedgekeurde synthetische componenten in het liposoom, " zegt Lam. "Dit was echt een proof-of-concept-studie [die aantoont] dat we nieuwe combinatietherapieën kunnen leveren met behulp van een gericht nanodeeltjessysteem door de bloed-hersenbarrière."

JQ-1, de broomdomeinremmer die in deze studie werd gebruikt, zou waarschijnlijk niet geschikt zijn voor menselijk gebruik omdat de halfwaardetijd te kort is, maar andere bromodomeinremmers zijn nu in klinische onderzoeken.

De onderzoekers verwachten dat dit soort levering van nanodeeltjes ook kan worden gebruikt met andere kankermedicijnen, waaronder veel die nog nooit tegen glioblastoom zijn geprobeerd omdat ze de bloed-hersenbarrière niet konden passeren.

"Omdat er zo'n korte lijst is van medicijnen die we kunnen gebruiken bij hersentumoren, een voertuig dat ons in staat zou stellen om enkele van de meest voorkomende chemotherapieregimes bij hersentumoren te gebruiken, zou een echte game-changer zijn, " zegt Floyd. "Misschien kunnen we de werkzaamheid vinden voor meer standaardchemotherapieën als we ze op de juiste plaats kunnen krijgen door met een hulpmiddel als dit rond de bloed-hersenbarrière te werken."