Bacteriën kunnen zich met behulp van een 'nano-adhesive' hechten aan weefselvezels. Hoe ze dit bereiken is een paar jaar geleden onderzocht door Viola Vogel, Hoogleraar Toegepaste Mechanobiologie aan de ETH Zürich, met behulp van computersimulaties bij CSCS. De onderzoekers simuleerden hoe de bacteriële nano-adhesive - een peptidedraad met verschillende bindingsplaatsen die als parels aan elkaar zijn geregen - zich hecht aan zogenaamde fibronectinevezels. Deze maken deel uit van het fibreuze netwerk waarin cellen zijn ingebed. Waar een laesie is, de fibronectinevezels worden doorgesneden.

Bacterie voelt spanningstoestand van weefselvezels

Intacte weefselvezels worden onder spanning gehouden door de trekkracht van cellen in het fibreuze netwerk. Wanneer fibronectinevezels door krachten worden uitgerekt, simulaties van dit proces toonden aan dat de afstanden tussen de individuele bindingsplaatsen op fibronectine, zoals overbrugd door het bacteriële peptide, te groot worden en daardoor raakt de bacteriële nanolijm grotendeels los.

Destijds, de onderzoekers hadden dergelijke resultaten niet verwacht. Deze suggereerden dat de Staphylococcus aureus-bacterie, waarvan de hechting werd gebruikt in de simulatie, zou in de loop van zijn evolutie een nanosensor kunnen hebben ontwikkeld om de spanningstoestand van fibronectinevezels te detecteren. Om een ​​laesie 'succesvol' te infecteren, de gevreesde bacterie bindt zich waarschijnlijk aan afgehakte en daardoor structureel ontspannen vezels.

Echter, er is weinig bekend over de spanningstoestand van weefselvezels en hun effect op fysiologische processen bij degeneratieve veranderingen in weefsel, bijvoorbeeld. Ook ontbreekt het aan methoden om de minuscule krachten te meten die cellen op weefselvezels uitoefenen.

Viola Vogel en haar onderzoeksgroep werken daarom aan nanosensoren die het werk kunnen doen:geïnspireerd door de simulaties, ze ontwikkelden een bacterieel peptide dat in staat is de spanningstoestanden van fibronectine in weefsel te herkennen. Een dergelijk peptide zou zowel in therapie als diagnostiek kunnen worden gebruikt.

Door supercomputers voorspelde nanosensoren zijn met succes getest bij dieren

Nutsvoorzieningen, testen op het synthetisch geproduceerde peptide in celculturen en in tumorweefsel van diermodellen hebben de onderzoekers positieve resultaten opgeleverd. Omdat het peptide alleen bindt aan niet-gespannen vezels, het kan zichtbaar maken welke tumorweefselvezels onder spanning staan. De onderzoeksresultaten zijn vandaag gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Natuurcommunicatie .

Om te testen of het peptide inderdaad alleen bindt aan ongespannen vezels, de onderzoekers voegden aan het celkweekmedium een ​​speciale optische 'nano-probe' toe die ze hadden ontwikkeld. Deze sonde is alleen bruikbaar in celculturen, waar het van kleur verandert om de spanningstoestand van de vezels aan te geven. In aanvulling, de onderzoekers labelden het synthetisch geproduceerde peptide met een extra fluorofoor om te visualiseren waar het bindt in celcultuur.

Verder, tumorweefsels werden gekleurd met speciale kleurgelabelde peptiden en antilichamen die binden aan alle fibronectine, waar ze alle fibronectinevezels in de tumor zichtbaar maakten versus de ontspannen vezels zoals aangegeven door het peptide.

Niet elke vezel staat onder spanning

Gedetailleerd onderzoek van de tumor onthulde tot verbazing van de wetenschappers dat de peptiden niet aan alle fibronectinevezels binden, hoewel - een teken dat niet elke vezel in de tumor onder spanning staat. "Echter, we kunnen nog niet zeggen waarom gespannen fibronectine in sommige delen van de tumor meer voorkomt dan in andere, " zegt Vogelaar.

Om erachter te komen of de bacterielijm ook geschikt is voor diagnostische doeleinden, onderzoekers van het Paul Scherrer Institute (PSI) onder leiding van Martin Behé en Roger Schibli injecteerden radioactief gelabelde peptiden in het diermodel. Dit stelde de wetenschappers in staat om te identificeren waar het peptide in het organisme bindt. "Naast de goed doorbloede organen zoals de nieren, lever en milt, het peptide hoopte zich voornamelijk op in tumorweefsel, ", zegt Viola Vogel. Hier bleef het ook het langst.

De wetenschappers hopen dat de peptiden kunnen dienen als diagnostische markers van tumorweefsel en van andere degeneratieve ziekten. De peptiden kunnen worden gebruikt voor bestralingstherapie of voor het afleveren van actieve farmaceutische ingrediënten aan de zieke plaats, bijvoorbeeld door een actief ingrediënt te binden aan het bacteriële peptide, waarna de bindingssensoren van het peptide het actieve ingrediënt rechtstreeks naar zijn doel brengen. Het grote voordeel van peptiden is dat ze veel kleiner zijn dan nanodeeltjes en antilichamen. "Deze kleine moleculen kunnen daardoor veel beter en dieper doordringen in dicht tumorweefsel, " zegt Vogelaar.

Mogelijke toepassingen onderzoeken

Zowel de resultaten als de nieuwe onderzoeksaanpak van Vogel's in de zoektocht naar nieuwe methoden van diagnostiek en therapie hebben de aandacht getrokken:naast een ERC en een onlangs toegekende SNF-subsidie, het gerenommeerde universitaire ziekenhuis Charité in Berlijn heeft aan Viola Vogel een Einstein-hoogleraarschap verleend waarmee ze twee functies kan financieren, waardoor het mogelijk is de nieuwe techniek te combineren met klinisch onderzoek. In samenwerking met PSI, Vogel wil ook onderzoeken welke soorten weefsels en ziekten het beste door het peptide kunnen worden aangepakt.

Het is een lange weg geweest van de eerste simulaties bij CSCS en laboratoriumtesten tot diermodellen, Viola Vogel wijst erop. De experimentele wetenschappen kijken routinematig kritisch naar onderzoek op basis van simulaties. Maar de ETH-hoogleraar weerlegt deze perceptie:"Via simulaties proberen we ons denken over moleculaire processen aan te scherpen." De onderzoeker is ervan overtuigd dat de huidige bevindingen niet tot stand waren gekomen zonder simulaties. "Dit brengt ons duidelijk op het punt waar simulaties voorspellende waarde hebben, " zegt Vogelaar.