Cellen in bijna elk deel van het lichaam kunnen kanker worden en in tumoren veranderen. Sommige, zoals huidkanker, zijn relatief toegankelijk voor behandeling via chirurgie of bestraling, die schade aan gezonde cellen minimaliseert; anderen, zoals alvleesklierkanker, bevinden zich diep in het lichaam en kunnen alleen worden bereikt door de bloedbaan te overspoelen met celdodende chemotherapieën die, ideaal, tumoren krimpen door zich in grotere hoeveelheden op te hopen in hun slecht gevormde bloed- en lymfevaten dan in bloedvaten van gezonde weefsels. Om de lage werkzaamheid en toxische bijwerkingen van chemotherapieën die afhankelijk zijn van deze passieve accumulatie te verbeteren, een team van onderzoekers van het Wyss Institute aan de Harvard University, Boston Kinderziekenhuis, en Harvard Medical School heeft een nieuw platform voor medicijnafgifte ontwikkeld dat gebruikmaakt van veilige, laagenergetische ultrasone golven om de verspreiding van chemotherapie-bevattende nanodeeltjes met aanhoudende afgifte precies op tumorplaatsen te veroorzaken, resulterend in een tweevoudige toename van de effectiviteit van de targeting en een dramatische vermindering van zowel de tumorgrootte als de geneesmiddelgerelateerde toxiciteit in muismodellen van borstkanker.

"We hebben in wezen een externe activeringsmethode die de medicijnafgifte kan lokaliseren waar u maar wilt, wat veel effectiever is dan het injecteren van een hoop nanodeeltjes, " zegt co-eerste auteur Netanel Korin, doctoraat, voormalig Wyss Technology Development Fellow en huidige assistent-professor aan het Israel Institute of Technology.

De sleutel tot deze nieuwe methode is het creëren van nanodeeltjesaggregaten (NPA's), dit zijn kleine structuren bestaande uit medicijnbevattende nanodeeltjes omgeven door een ondersteunende matrix, verwant aan de bessen gesuspendeerd in een bosbessenmuffin. Zoals koks die het perfecte gebak proberen te maken, de onderzoekers experimenteerden met verschillende nanodeeltjesgroottes en nanodeeltjes-tot-matrixverhoudingen om NPA's te creëren die stabiel genoeg zijn om intact te blijven wanneer ze worden geïnjecteerd, maar ook fijn afgesteld om uit elkaar te vallen wanneer ze worden verstoord door ultrasone golven met lage energie, het vrijmaken van de nanodeeltjes die vervolgens hun drugsladingen in de loop van de tijd vrijgeven, zoals bosbessen die langzaam hun sap lekken.

Om te testen of de NPA's werkten zoals bedoeld, het team stelde eerst borstkankercellen van muizen bloot aan losse nanodeeltjes, intacte NPA's, of NPA's die waren behandeld met echografie. De met ultrageluid behandelde NPA's en losse nanodeeltjes vertoonden beide een grotere tumorinternalisatie dan de intacte NPA's, waaruit blijkt dat de ultrasone golven de NPA's effectief opsplitsten om de nanodeeltjes in staat te stellen kankercellen te infiltreren.

Volgende, de onderzoekers herhaalden de experimenten met nanodeeltjes die doxorubicine bevatten (een veelgebruikt medicijn voor chemotherapie dat wordt gebruikt om verschillende soorten kanker te behandelen) en ontdekten dat de NPA's resulteerden in een vergelijkbaar niveau van kankerceldood, wat aantoont dat NPA-inkapseling de werkzaamheid van het medicijn niet negatief beïnvloedde.

Eindelijk, om te zien of de NPA's goed presteerden in vergelijking met losse nanodeeltjes in vivo, beide formuleringen werden intraveneus geïnjecteerd in muizen met borstkankertumoren. Met ultrageluid behandelde NPA's leverden bijna vijf keer de hoeveelheid nanodeeltjes aan de tumorplaats als intacte NPA's, terwijl losse nanodeeltjes twee tot drie keer zoveel afleverden. Toen de nanodeeltjes werden geladen met doxorubicine, tumoren bij muizen die NPA's en echografie kregen, kromp met bijna de helft in vergelijking met die bij muizen die losse nanodeeltjes kregen. Cruciaal, door gebruik te maken van NPA's, de onderzoekers konden de tumorgrootte halveren met een tiende van de dosis doxorubicine die gewoonlijk nodig is, vermindering van het aantal muizensterfte als gevolg van geneesmiddeltoxiciteit van 40% naar 0%.

"Het opsluiten van nanodeeltjes in NPA's maakt nauwkeurige levering mogelijk van een leger van nanodeeltjes van elke afzonderlijke NPA rechtstreeks naar de tumor als reactie op echografie, en dit minimaliseert de verdunning van deze nanodeeltjes in de bloedbaan aanzienlijk, " zegt Anne-Laure Papa, doctoraat, co-eerste auteur en postdoctoraal onderzoeker aan het Wyss Institute. "Aanvullend, onze door echografie getriggerde NPA's vertoonden distributiepatronen door het hele lichaam vergelijkbaar met de door de FDA goedgekeurde PLGA-polymeernanodeeltjes, dus we verwachten dat de NPA's vergelijkbaar veilig zijn."

Er werd ook waargenomen dat NPA's de "burst-afgifte" die gewoonlijk wordt waargenomen bij de afgifte van geneesmiddelen door nanodeeltjes, beperken, waarbij een aanzienlijk aantal van hen openbreekt en hun medicijn snel na injectie afgeeft, het veroorzaken van een ongunstige reactie rond de injectieplaats en het verminderen van de hoeveelheid geneesmiddel die de tumor bereikt. Wanneer toegepast op kankercellen in vitro, losse nanodeeltjes gaven binnen vijf minuten na toediening 25% van hun drugslading vrij, terwijl de nanodeeltjes in intacte NPA's slechts 1,8% van hun medicijn afgaven. Toen echografie werd toegepast, een extra 65% van het medicijn werd vrijgegeven uit de NPA's in vergelijking met losse nanodeeltjes, die slechts een extra 11% vrijliet.

Het team zegt dat aanvullend onderzoek de prestaties van ultrageluidgevoelige NPA's verder kan verbeteren, waardoor het platform een ​​aantrekkelijke optie is voor veiliger, effectievere toediening van chemotherapie. Het zou nog krachtiger kunnen worden gemaakt door combinatie met andere tumorgerichte strategieën, zoals het gebruik van peptiden die de micro-omgeving van de tumor bevatten om kankermedicijnen verder naar hun doelwitten te leiden. "We hopen dat onze getriggerde accumulatietechniek in de toekomst kan worden gecombineerd met dergelijke targetingstrategieën om nog krachtigere behandelingseffecten te produceren, "zegt pap.

"Deze benadering biedt een nieuwe oplossing voor het alomtegenwoordige probleem van het afleveren van een hoge concentratie van een intraveneus medicijn aan een zeer specifiek gebied terwijl de rest van het lichaam wordt gespaard. ", zegt senior auteur en Wyss Founding Director Donald Ingber, MD, doctoraat, die ook de Judah Folkman Professor of Vascular Biology is aan de Harvard Medical School (HMS) en het Vascular Biology Program aan het Boston Children's Hospital, en hoogleraar bio-engineering aan Harvard SEAS. "Door gelokaliseerde echografie te gebruiken om selectief nanodeeltjes met aanhoudende afgifte in te zetten die zijn geladen met hoge geneesmiddelconcentraties, we hebben een niet-invasieve manier gecreëerd om veilig en effectief chemotherapie toe te dienen, alleen waar en wanneer het nodig is."