(PhysOrg.com) -- Ongeveer vijf jaar geleden, Professor Janet Sawicki van het Lankenau Institute in Pennsylvania las een artikel over nanodeeltjes ontwikkeld door MIT's Robert Langer voor gentherapie, het inbrengen van genen in levende cellen voor de behandeling van ziekten. Sawicki werkte aan de behandeling van eierstokkanker door - via virussen - het gen voor het difterietoxine af te leveren, die tumorcellen doodt.

“Ik had met adenovirussen gewerkt om DNA af te leveren, en ik had wat problemen met het gebruik ervan, ', zegt Sawicki. “Het probleem met virussen is dat ze een ernstige immuunrespons in de gastheer kunnen veroorzaken, wat dodelijk kan zijn.”

Na het lezen over de nanodeeltjes, Sawicki e-mailde Langer, een MIT Institute Professor en chemisch ingenieur, om te informeren naar het opstarten van een gentherapieproject met de nanodeeltjes. “Ik dacht dat ze perfect zouden zijn voor wat ik probeerde te doen, ’ herinnert ze zich. De resulterende samenwerking heeft geleid tot een veelbelovende potentiële behandeling voor eierstokkanker, een van de dodelijkste vormen van kanker. Deze zomer, de twee laboratoria meldden dat de door nanodeeltjes geleverde gentherapie met succes de groei van eierstoktumoren bij muizen onderdrukte.

De nanodeeltjes, gemaakt van biologisch afbreekbare polymeren, bieden een kans om een ​​van de grootste obstakels te overwinnen voor het realiseren van de belofte van gentherapie:de virussen die vaak worden gebruikt om genen in het lichaam te dragen, kunnen patiënten in gevaar brengen. Verder, de deeltjes die in het laboratorium van Langer zijn gemaakt, wedijveren nu met de efficiëntie van virussen bij het leveren van hun DNA-lading.

Er zijn meer tests nodig om de veiligheid van de deeltjes bij mensen te bevestigen, maar omdat ze synthetisch zijn, er is minder kans dat ze een schadelijke immuunrespons uitlokken, zegt Daniël Anderson, een onderzoekswetenschapper in het laboratorium van Langer.

Een kunstmatig virus

Er zijn er bijna 1, 000 klinische proeven aan de gang in de Verenigde Staten met gentherapie, voor ziekten, waaronder kanker, hart- en vaatziekten en neurologische aandoeningen. Echter, er zijn geen gentherapiebehandelingen goedgekeurd in de Verenigde Staten.

virussen, het meest gebruikte voertuig voor het afleveren van genen, zijn een logische keuze, omdat virussen zijn gebouwd om hun eigen DNA in gastheercellen te injecteren. Maar na de dood in 1999 van een middelbare scholier die zich inschreef voor een gentherapieproef aan de Universiteit van Pennsylvania, sommige onderzoekers verlegden hun aandacht naar niet-virale dragers.

Anderson begon ongeveer 10 jaar geleden met het nanodeeltjesproject in het laboratorium van Langer, kort na het afronden van zijn doctoraat in bacterieel DNA-herstel. Hoewel Anderson het onderwerp van zijn proefschrift “wetenschappelijk interessant vond, het had niet een gevoel van onmiddellijke impact op mij. Ik wilde kijken of ik dichter bij de geneeskunde kon komen.” Hij riep de hulp in van scheikundige David Lynn, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Langer, nu een professor aan de Universiteit van Wisconsin, om lange ketens van biologisch afbreekbare polymeren te bouwen (grote moleculen samengesteld uit herhalende subeenheden), bekend als poly(bèta-amino-esters).

Wanneer deze synthetische polymeren worden gemengd met DNA, ze assembleren spontaan om nanodeeltjes te vormen. Het polymeer-DNA-complex kan werken als een kunstmatig virus, het leveren van functioneel DNA wanneer het wordt geïnjecteerd in of nabij het beoogde weefsel.

Er zijn oneindig veel mogelijke sequenties voor dergelijke polymeren, en kleine variaties kunnen een polymeer meer of minder efficiënt maken in het afleveren van DNA. Anderson en anderen in het laboratorium van Langer hebben een manier ontwikkeld om zowel de productie van grote aantallen deeltjes met kleine variaties als de screeningtechnieken die worden gebruikt om de effectiviteit van de deeltjes te bepalen, te automatiseren.

“In plaats van te proberen het perfecte polymeer te maken, wij maken duizenden, ', zegt Anderson. Dat vergroot de kans dat de onderzoekers een nanodeeltje tegenkomen dat doet wat ze willen.

“Als je elke zes maanden een of twee dingen kunt proberen, het kan even duren om iets te vinden dat werkt. Maar als je tienduizenden dingen kunt proberen, je kansen op succes zijn veel groter, en dat geldt voor elke locatie, ’ zegt Langer.

Verbetering van de efficiëntie

Een nadeel van niet-virale vectoren is dat ze niet zo efficiënt zijn als virussen bij het integreren van hun DNA-lading in het genoom van de doelcel, zegt Leaf Huang, professor aan de School of Pharmacy aan de Universiteit van North Carolina. Echter, in de afgelopen jaren, advances by Langer and others have improved that efficiency by several orders of magnitude.

“Non-viral vectors are now comparable to viral vectors, in sommige gevallen, ” says Huang, whose research focuses on delivering genes surrounded by a fatty membrane. “They have come a long way compared to 10 years ago.”

Both viral and non-viral methods could eventually prove useful and safe, says gene therapy researcher Katherine High, who is part of a team that recently used viral gene therapy to restore some sight to children suffering from a congenital retinal disease.

“It’s been a slow road, ” says High, a professor at the University of Pennsylvania Medical School, but over the past 20 years scientists have made much progress in managing the safety issues posed by viral vectors.

The ovarian cancer treatment developed at MIT and the Lankenau Institute has been successful in animal studies but is not yet ready for clinical trials. Such trials could get under way in a year or two, says Anderson. In de tussentijd, he and others in Langer’s lab are exploring other uses for their nanoparticles. Vorige maand, the researchers reported using the particles to boost stem cells’ ability to regenerate vascular tissue (such as blood vessels) by equipping them with genes that produce extra growth factors.

“We’ve had success with gene delivery using these nanoparticles, so we thought they might be a safer, temporary way to modify stem cells, ” says Anderson.

Provided by Massachusetts Institute of Technology (news :web)