Kan zoiets eenvoudigs als vorm volledig bepalen of eiwitten al dan niet aan elkaar zullen binden? Wetenschappers stellen supercomputers in gebruik om erachter te komen.

Een team onder leiding van Sharon Glotzer, onderscheiden professor en afdelingsvoorzitter van chemische technologie aan de Universiteit van Michigan (UM), gebruikte de 200 petaflop Summit-supercomputer van het Oak Ridge National Laboratory (ORNL) van het Amerikaanse Department of Energy (DOE) om lock-and-key-interacties tussen eiwitten te modelleren om hun bindingsgedrag te bestuderen. De resultaten, gepubliceerd in Zachte materie, onthulde dat sommige eiwitten dat wel doen, in feite, binden op basis van alleen de vorm.

"We hebben aangetoond dat zoiets eenvoudigs als vorm eiwitinteracties kan voorspellen die soms heel complex zijn, " zei Jens Glaser, computationeel wetenschapper in de Advanced Computing for Chemistry and Materials-groep bij de Oak Ridge Leadership Computing Facility (OLCF). "Deze eerste demonstratie heeft ons doen geloven dat vorm een ​​niet gewaardeerd ingrediënt is in veel eiwitassemblageprocessen."

De resultaten kunnen tal van toepassingen hebben in biologisch onderzoek. Bijvoorbeeld, de aanpak kan worden gebruikt om medicijnen te screenen op ziekten of om wetenschappers informatie te geven over het gebruik van eiwitten als bouwstenen voor het ontwerpen van nieuwe biologische materialen.

"Deze opwindende studie demonstreert de kracht van complementariteit van vormen bij de voorspelling van eiwit-eiwitinterfaces, " zei dr. Stephanie McElhinny, programmamanager bij het Army Research Laboratory van het US Army Combat Capabilities Development Command, verwijzend naar de gunstige ruimtelijke relatie tussen twee compatibel gevormde eiwitten. "Computationele modellen die deze interfaces nauwkeurig voorspellen, zullen het toekomstige ontwerp van geavanceerde op eiwitten gebaseerde materialen met actieve en responsieve eigenschappen ondersteunen, zoals licht oogstende, op eiwitten gebaseerde kunststoffen die zouden kunnen functioneren als een kunstmatig blad voor energieopwekking."

Supercomputers onthullen dat vorm de sleutel is in sommige eiwitten

Om eiwitten succesvol aan elkaar te laten binden, een van hen werkt als een ligand, een molecuul dat hecht aan een doeleiwit, en een van hen werkt als een receptor, het molecuul dat het ligand ontvangt. Dit proces omvat complexe chemische interacties, waarin moleculen bindingen delen en hun configuraties veranderen bij binding.

Het team van Glotzer wilde zien of ze deze moleculaire binding konden voorspellen op basis van alleen de vorm, het negeren van de interacties tussen eiwitten. Uit een database van meer dan 6, 000 eiwitparen, het team testte 46 paren waarvan bekend is dat ze aan elkaar binden en simuleerde hun montage op Summit. Het team voerde de simulaties uit in het kader van het INCITE-programma (Innovative and Novel Computational Impact on Theory and Experiment).

Zoals meerdere tennisballen die naar één doel worden gegooid, de simulaties modelleerden dat meerdere liganden naar een enkele werden gegooid, vaste doelreceptor. Van de 46 geteste paren, ze vonden 6 paren die goed presteerden - meer dan 50 procent van de tijd dat ze met succes assembleerden, puur op basis van hun complementaire vormen.

"We hebben gekeken naar de interfaces waar de eiwitten aan elkaar bonden om te zien hoe vergelijkbaar ze waren met hun echte interfaces, en toen bepaalden we de grens om te zien hoeveel paren goede voorspellers waren van de echte interfaces, " zei Fengyi Gao, doctoraat kandidaat aan de UM. "We ontdekten dat 13 procent van deze eiwitparen alleen op basis van vorm konden binden."

Het team bouwde vervolgens een machine learning-model dat zou kunnen bepalen welke eiwitten alleen op basis van vorm kunnen assembleren. Door hun oorspronkelijke model te combineren met dergelijke machine-learningtools, kunnen ze begrijpen welke informatie nodig is voor eiwitparen die niet kunnen worden samengesteld op basis van alleen complementariteit van vormen.

Eiwitten parallel laten lopen

Om meerdere omkeerbare bindingsprocessen van 46 eiwitparen onder verschillende parameters te modelleren, ze hadden twee dagen rekentijd nodig en meer dan 3, 000 GPU's - een hoeveelheid die alleen een supercomputer als de OLCF's Summit zou kunnen leveren. De OLCF is een DOE Office of Science User Facility bij ORNL.

Als onderdeel van de HOOMD-blauwe rekencode die werd gebruikt om de simulaties uit te voeren, Glaser, die eerder assistent-onderzoeker was in Glotzer's groep aan de UM, ontwikkelde een algoritme dat de eiwitten simuleerde in de aanwezigheid van veel kleine deeltjes. Maar Glaser vond een manier om alleen de beweging van de eiwitten te modelleren waarin het team geïnteresseerd was. het vermijden van onnodige en dure berekeningen voor de oplosmiddelmoleculen eromheen.

"Ik heb de code parallel uitgevoerd, zodat veel verschillende parameters, herhalingen van hetzelfde systeem, en verschillende eiwitten kunnen worden verdeeld over de GPU's, Glaser zei. "Hierdoor konden we gemakkelijk gebruik maken van de parallelle computermogelijkheden van Summit."

Met behulp van Top, het team ving zes eiwitparen die alleen bonden op basis van complementariteit van de vorm, waarbij een van hen meer dan 94 procent van de tijd een binding bereikte.

"Het was nogal verrassend voor ons dat zo'n vereenvoudigd model juist die ene pose kon selecteren die ze aannemen uit de vele honderden of meer poses die wedijveren, " zei Glaser. "We verwachtten dat er veel meer nodig zou zijn om de echte bindende houding voor deze eiwitparen te reproduceren."

Modellen kunnen helpen bij drugsscreening

Het team is van plan om meer eiwitten te bestuderen die ook kunnen binden op basis van vorm - of zelfs structuren van hogere orde vormen. De huidige studie van het team onderzocht alleen eiwitdimeren, die bestaan ​​uit twee aan elkaar gebonden eiwitten, maar het team wil de beperking weten voor hoe eiwitvormen kunnen evolueren om hiërarchische eiwitstructuren te vormen.

"Voordat we dit onderzoek deden, Ik had eigenlijk niet verwacht dat eiwitten dimeren konden vormen op basis van alleen de vorm, " zei Fengyi Gao, doctoraat kandidaat aan de UM. "Maar nu, we hebben ontdekt dat dit werkt, en we kunnen complexere structuren bestuderen of zelfs combineren met andere benaderingen, zoals machinaal leren, om te zien welke features we nodig hebben om de juiste binding mogelijk te maken."

Het team hoopt dat ze uiteindelijk de binding van eiwit-eiwitinterfaces in eiwitclusters of eiwitkristallisatiestructuren kunnen voorspellen.

"We denken dat we deze aanpak in de toekomst kunnen aanpassen aan bijvoorbeeld drugsscreening, " zei Gao. "Bovendien, we hopen dat dit op vorm gebaseerde model kan dienen als basis voor het bestuderen van eiwitassemblage in het algemeen."