De moleculaire shuttle in actie observeren

De teams van Stark en Chari waren ook in staat FAS in actie te filmen en een volledige vetzuurbiosynthesecyclus te reconstrueren. Hiervoor gebruikten de onderzoekers een combinatie van methoden om de ACP te volgen op zijn weg door het FAS-doolhof. Aanvankelijk startten ze de vetzuurbiosynthese in een reageerbuis en stopten de activiteit ervan door de FAS-moleculen na verschillende tijdsperioden snel te bevriezen. Dit maakte het mogelijk om FAS in verschillende stadia van vetzuurbiosynthese te stoppen.

De cryo-elektronenmicroscoop maakte vervolgens momentopnamen in de FAS-cyclus. "Het vinden van de precieze combinatie en hoeveelheden substraten om FAS op kritieke punten in de productiecyclus te stoppen was een grote technische uitdaging", zegt onderzoeksgroepleider Chari. "We kunnen de gehele vetzuurbiosynthesecyclus alleen reconstrueren als alle relevante transities in beeld worden gebracht en nauwkeurig worden beschreven door modellen."

De volgende stap was de computerondersteunde opheldering van de driedimensionale FAS-structuren.

Kashish Singh, eerste auteur van het artikel dat nu is gepubliceerd in het tijdschrift Cell , legt de complexe procedure uit:"We hebben beeldverwerkingsprocedures ontwikkeld die FAS opsplitsen in individuele functionele compartimenten. Vervolgens hebben we de structuren zo gesorteerd dat de reeks beelden een vetzuurbiosynthesecyclus vertegenwoordigt. Met behulp van deze snapshots waren we eindelijk in staat om te volgen hoe het kleine ACP-molecuul interageert met bepaalde plaatsen van FAS en andere moleculen tijdens de productie van vetzuren."

Potentieel voor geneeskunde en biotechnologie

Meina Neumann-Schaal, afdelingshoofd van het Leibniz Instituut Duitse Collectie van Micro-organismen en Celculturen GmbH, meldt dat dit molecuul ook medisch relevant is:"De ACP van gist FAS bevat een structureel gebied dat de menselijke tegenhanger mist."

Dit maakt het molecuul een veelbelovend startpunt voor het remmen van pathogene organismen die ook gebruik maken van het gistachtige FAS. Deze omvatten pathogene gisten zoals Candida albicans, die slijmvliezen infecteren, evenals mycobacteriën, het infectieuze agens dat ten grondslag ligt aan tuberculose. Omdat multiresistente tuberculose nog steeds een uitdaging vormt voor een succesvolle behandeling, is er dringend behoefte aan nieuwe remmers.

Een andere bevinding van het onderzoek zou mogelijk kunnen worden gebruikt voor biotechnologische vooruitgang. De teams van Chari en Stark hebben het bewijs geleverd dat aanvullende enzymatische modules in FAS kunnen worden opgenomen om de activiteit ervan te veranderen. "Bij normale activiteit levert FAS een mix van vetzuren met een korte en lange keten. In de toekomst zou een op maat gemaakt FAS gebruikt kunnen worden om vetzuren met de gewenste ketenlengte te produceren", zegt Chari.

Deze zijn nodig in de chemische industrie voor de productie van onder meer cosmetica, zepen en smaakstoffen. Dit zijn met name ook bouwstenen voor farmaceutische producten en biobrandstoffen. De onderzoeksteams uit Göttingen zien ook een kans om vetzuren duurzaam te produceren door specifiek aangepaste FAS-biosynthetische fabrieken te gebruiken, in plaats van ze te extraheren uit ruwe olie of palmolie zoals momenteel het geval is.

Meer informatie: Kashish Singh et al, Reconstructie van een vetzuursynthesecyclus op basis van structurele snapshots van acyldragereiwit en cofactor, Cel (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.10.009

Journaalinformatie: Cel

Aangeboden door Max Planck Society