Gerichte medicijnen zijn bedoeld om de exacte locatie in het lichaam te bepalen waar ziek weefsel zich bevindt en waar het medicijn nodig is. De vele voordelen van het toedienen van een doelgericht medicijn zijn onder meer een verhoogde werkzaamheid, omdat het medicijn zorgvuldig is ontworpen voor specificiteit, waardoor bijwerkingen worden verminderd en schade aan gezond weefsel wordt geminimaliseerd. Bijgevolg verbetert deze aanpak de levenskwaliteit van de patiënt tijdens de behandeling.

Oligonucleotiden (ON's), specifiek ontworpen korte ketens van DNA of RNA, zijn naar voren gekomen als een cruciaal hulpmiddel met een enorm potentieel in de gepersonaliseerde geneeskunde. Deze therapeutische ON's worden al gebruikt voor aandoeningen, zoals bepaalde soorten spierdystrofie en leverziekten, die conventionele medicijnen niet kunnen aanpakken.

Afhankelijk van het type kunnen ON's functioneren door de productie van een eiwit in de cel te voorkomen of te veranderen, wat vooral gunstig is bij ziekten die worden veroorzaakt door de overproductie van een specifiek eiwit.

Peptideconjugaten als een nauwkeurige oplossing voor medicijnafgifte

Een aanhoudende uitdaging ligt echter in het nauwkeurig afleveren van therapeutische ON's aan een breder scala aan weefsels waar behandeling van zieke cellen nodig is. Onderzoekers hebben geprobeerd deze hindernis te overwinnen door kleine, specifieke eiwitmarkers aan deze ON's te koppelen, bekend als peptideconjugaten, herkenbaar voor de zieke cellen.

Eén zo'n peptide is glucagon-achtig peptide-1 (GLP1), dat is gebruikt om therapeutische ON's specifiek op de pancreas te richten. Dit peptide is het natuurlijke analoog van het diabetes- en zwaarlijvigheidsmedicijn Semaglutide, verkocht als Ozempic, Rybelsus en Wegovy.

De positionering van chemische modificaties op de therapeutische ON is cruciaal voor het klinische succes van deze klasse geneesmiddelen. Op dezelfde manier zou de plaatsing van GLP1 in peptide-ON-conjugaten van absoluut belang kunnen zijn. Voor het plaatsen van de ligand in de ON-sequentie waren tot nu toe echter gespecialiseerde en kostbare ON-bouwstenen nodig.

Ontwikkeling van peptideconjugaten zonder dure bouwstenen

In nauwe samenwerking met Novo Nordisk hebben professor Kurt Gothelf en zijn onderzoeksgroep nu een methode bedacht om de constructie van een hele bibliotheek van therapeutische ON-peptideconjugaten te vereenvoudigen. Als centraal onderdeel van de samenwerking heeft iNANO Ph.D. student Jakob M. Smidt bezocht specialist Lennart Lykke bij Novo Nordisk in Måløv.

De expertise heeft geleid tot een zeer succesvolle samenwerking met nieuwe ontdekkingen die gunstig zijn voor onderzoekers in de farmaceutische industrie en aan universiteiten. In deze samenwerking hebben de onderzoekers een synthesemethode voor ON-conjugaten ontdekt die ingebouwde handvatten en een speciale linker bevat, waardoor ON's gemakkelijk aan een peptidemarker kunnen worden gekoppeld door de pH aan te passen.

Het opmerkelijke aspect van deze methode is de eliminatie van de noodzaak voor gespecialiseerde en dure ON-bouwstenen om peptiden in de oligonucleotidesequentie te integreren.

Potentieel voor effectieve geneeskunde met meerdere functies

Het belang van deze methode ligt in het stroomlijnen van het proces, waardoor de productie van deze conjugaten toegankelijker en kosteneffectiever wordt. Deze doorbraak biedt het potentieel om therapeutische ON's met meerdere functies te produceren, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor effectievere medicijnen.

Door de expertise op het gebied van ON-chemie, inclusief nieuwe functionaliteitstechnologie, van het Gothelf-lab samen te voegen met de peptidewetenschap van Novo Nordisk, is er een nieuwe en robuuste conjugatiechemie ontstaan. De methode heeft inzichten mogelijk gemaakt in de structuur-activiteitsrelatie van ON-conjugaten en is dus een zeer belangrijke wetenschappelijke bijdrage aan het begrip van deze veelbelovende klasse van therapeutische moleculen.

Dit werk is het product van een vruchtbare publiek-private samenwerking waarbij kennis en nieuwe ideeën openlijk zijn gedeeld en besproken met de gemeenschappelijke ambitie om een ​​wetenschappelijke impact te hebben en mogelijk een verschil te maken voor mensen die met een ziekte leven.

Gothelf ziet een toekomst voor zich waarin deze methode op ON gebaseerde medicijnen naar specifieke weefsels in het lichaam stuurt. De ontwikkeling van deze methode markeert een aanzienlijke stap in de richting van effectievere en doelgerichtere medicijnen, wat wijst op het potentieel van op maat gemaakte therapeutische ON's om medicijnen precies op de beoogde locatie in het lichaam af te leveren.

Meer informatie: Jakob Melgaard Smidt et al, Synthese van peptide-siRNA-conjugaten via interne sulfonylfosforamidaatmodificaties en evaluatie van hun in vitro activiteit, Nucleïnezurenonderzoek (2023). DOI:10.1093/nar/gkad1015

Journaalinformatie: Nucleïnezurenonderzoek

Aangeboden door de Universiteit van Aarhus