In de natuur zijn organische moleculen links- of rechtshandig, maar het synthetiseren van moleculen met een specifieke "handigheid" in een laboratorium is moeilijk te doen. Maak een medicijn of enzym met de verkeerde ‘handigheid’, en het zal gewoon niet werken. Nu komen scheikundigen van de Universiteit van Californië, Davis, dichter bij het nabootsen van de chemische efficiëntie van de natuur door middel van computationele modellering en fysieke experimenten.

In een onderzoek dat op 10 januari verscheen in Nature Professor Dean Tantillo, studenten William DeSnoo en Croix Laconsay en collega's van het Max Planck Instituut in Duitsland rapporteren de succesvolle synthese van specifieke chirale ("handed") moleculen met behulp van herschikkingen van eenvoudige koolwaterstoffen in de aanwezigheid van complexe organische katalysatoren. De meeste biologische verbindingen, waaronder veel geneesmiddelen op recept, zijn chiraal.

Tantillo en collega's hopen dat de bevindingen wetenschappers in staat zullen stellen koolwaterstoffen beter te benutten voor verschillende doeleinden, zoals voorlopers van medicijnen en materialen.

"De nieuwigheid van dit artikel is dat dit, voor zover ik weet, echt de eerste keer is dat iemand een carbokation-verschuiving heeft kunnen bewerkstelligen die het ene spiegelbeeld oplevert in plaats van het andere met hoge selectiviteit," zei Tantillo.

Kleine vetbolletjes

In de scheikunde is chiraliteit een eigenschap die verwijst naar een paar moleculen die de atomaire samenstelling delen, maar spiegelbeelden van elkaar zijn. Net als je linker- en rechterhand kunnen ze niet over elkaar heen worden gelegd.

"Synthetische chemici willen vaak moleculen maken die in spiegelbeeldvorm voorkomen, maar ze willen er maar één", zei Tantillo. "Als je bijvoorbeeld een medicijnmolecuul wilt maken, heb je vaak een van de twee chirale vormen nodig om selectief te binden aan een eiwit- of enzymdoelwit."

Om dit te bereiken kan in een laboratoriumomgeving moeilijk zijn, omdat dergelijke moleculen volgens Tantillo vaak lijken op "kleine vetbolletjes met een positieve lading eromheen."

De vettige aard van deze moleculen maakt binding door een chemische katalysator in de ene oriëntatie boven de andere moeilijk vanwege het gebrek aan geladen groepen waaraan de katalysator zich kan hechten.

Maar de onderzoekers vonden een oplossing. Met behulp van een chiraal organisch zuur, imidodifosforimidaat, als katalysator, voerde het team met succes herschikkingen van achirale alkenylcycloalkanen uit, waardoor interessante chirale moleculen werden geproduceerd die cycloalkenen worden genoemd. Met behulp van computationele methoden hebben Tantillo en collega's afgeleid hoe de katalysator selectief de ene chirale vorm boven de andere produceert.

Overeenkomsten met de natuur

Tantillo zei dat de resulterende reactie vergelijkbaar is met hoe enzymen die koolwaterstofproducten maken die terpenen worden genoemd, zich in de natuur gedragen. Een deel van Tantillo's onderzoek betreft het in kaart brengen van de reactieroutes van terpeen met behulp van kwantummechanische methoden.

"Als er meerdere mogelijke routes naar een product zijn, dan heb je elke keer dat je stopt bij een tussenproduct op dat traject, de mogelijkheid om bijproducten te krijgen die afkomstig zijn van dat tussenproduct", zei hij. "Het is dus belangrijk om te weten wanneer en waarom een ​​carbokation wil stoppen op weg naar een bepaald terpeen als je terpeenvormende enzymen wilt begrijpen en uiteindelijk opnieuw wilt ontwerpen."

De nieuwe methode zou in principe kunnen worden toegepast om zowel natuurlijke moleculen als niet-natuurlijke moleculen te produceren.

"Of deze dingen ooit zullen worden gedaan, is moeilijk te zeggen, maar aardolie is een bron van veel koolwaterstoffen, en als je die katalytisch zou kunnen omzetten in moleculen met gedefinieerde chiraliteit, heb je de waarde van die moleculen vergroot", zei Tantillo. .

Andere co-auteurs zijn:Vijay Wakchaure, Markus Leutzsch en Benjamin List, Max Planck Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Duitsland; en Nobuya Tsuji, Hokkaido Universiteit, Sapporo, Japan.

Meer informatie: Vijay N. Wakchaure et al, Katalytische asymmetrische kationische verschuivingen van alifatische koolwaterstoffen, Natuur (2024). DOI:10.1038/s41586-023-06826-7

Journaalinformatie: Natuur

Geleverd door UC Davis