Wetenschappers uit verschillende disciplines hebben hun krachten gebundeld om een ​​nieuwe aanpak te vinden om de Afrikaanse slaapziekte te bestrijden. Fundamenteel onderzoek onder supervisie van professor Ute Hellmich van de Johannes Gutenberg Universiteit Mainz (JGU) heeft een veelbelovende strategie onthuld om een ​​geschikt middel te ontwikkelen. "Er is nog een lange weg te gaan voordat we tot een farmaceutisch product komen, " zei Hellmich. "Maar ons zeer interdisciplinaire werk met betrekking tot parasitologie, theoretische en organische chemie, structurele biologie, en biochemie heeft laten zien hoe de parasiet die slaapziekte veroorzaakt onschadelijk kan worden gemaakt." De onderzoekers slaagden erin aan te tonen hoe een specifieke remmende stof aanmeert en een vitaal eiwit van de parasiet deactiveert.

Afrikaanse slaapziekte wordt veroorzaakt door trypanosomen, eencellige protozoën overgedragen door de beet van een geïnfecteerde tseetseevlieg. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie, het aantal besmette mensen is de afgelopen jaren afgenomen, naar schatting 15, 000 in 2014. Echter, het vaststellen van de werkelijke incidentie van de ziekte is moeilijk, omdat de vroege symptomen vergelijkbaar zijn met die van malaria. "Niet alleen de armste mensen in Afrika bezuiden de Sahara worden bedreigd, maar ook hun vee, die op dramatische schaal worden aangetast door bepaalde soorten Trypanosoma brucei, " verklaarde biochemicus professor Ute Hellmich.

Momenteel, slechts een handvol medicijnen om slaapziekte te behandelen, die dodelijk is indien onbehandeld, zijn beschikbaar en deze behandelingen gaan vaak gepaard met ernstige bijwerkingen en zelfs dodelijke afloop bij maximaal 10 procent van de patiënten. Hoewel er momenteel nieuwe medicijnen worden ontwikkeld, de aanpak van Hellmich's groep gaat nog een stap verder:"Onze remmer opent het toekomstperspectief om op een fundamenteel niveau remmers te kunnen ontwerpen en zou dus mogelijk ook kunnen worden gebruikt bij de behandeling van infectie met andere, verwante pathogene parasieten, zoals Leishmania, " zei Annika Wagner, hoofdauteur van de studie die onlangs is gepubliceerd in Internationale editie van Angewandte Chemie .

Remmer induceert dimerisatie van essentieel parasieteiwit

Het principe is gebaseerd op het feit dat een kleine, selectieve remmer bindt aan het enzym tryparedoxine. Dit eiwit is essentieel voor de parasiet, beschermen tegen oxidatieve schade, maar is niet aanwezig bij mensen, waardoor het een levensvatbaar medicijndoelwit wordt. Tot hun verbazing, ontdekte het team van onderzoekers dat wanneer de remmer zich aan het eiwit bindt, twee van de resulterende remmer-eiwitcomplexen combineren vervolgens om een ​​stabiel dimeer te vormen. Wanneer dit gebeurt, het gewoonlijk monomere eiwit houdt op te functioneren.

"We waren verbaasd en dachten aanvankelijk dat het een toevalseffect was vanwege experimentele omstandigheden, " zei Hellmich. Het onderzoek werd toen uitgebreid, en in een grootschalig onderzoek met behulp van verschillende methoden werd geverifieerd dat het dimerisatie-effect kon worden gereproduceerd. Naast de Mainz-onderzoeksteams van professor Ute Hellmich en professor Till Opatz, onderzoekers van de universiteiten van Frankfurt, Würzburg, Heidelberg, en het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Grenoble waren hierbij betrokken.

Zeer interdisciplinair onderzoek blijkt succesvol

De dimerisatie die het onderzoek aan het licht heeft gebracht, is ongebruikelijk omdat de verantwoordelijke molecule extreem klein is. De meeste moleculen die werken als een moleculaire kleefstof om individuele monomeren te combineren om een ​​dimeer te vormen, zijn relatief groot. "Ons molecuul is veel kleiner en kan het eiwit direct herkennen, ", legt Hellmich uit. Kleine moleculen zijn ook gemakkelijker in cellen te smokkelen, wat het startpunt zou kunnen zijn voor nieuwe geneesmiddelenconcepten.

Door precies het mechanisme aan te tonen waarmee het parasieteiwit chemisch wordt geremd en gedimeriseerd door het kleine molecuul, het interdisciplinair onderzoekspartnerschap heeft de fundamenten van zo'n nieuw concept uitgestippeld. "Het was cruciaal dat we niet stopten bij ons oorspronkelijke doel om alleen de kristalstructuur van het eiwitremmercomplex te bepalen, "zei Hellmich. "In plaats daarvan, we hebben het resultaat nog eens bekeken en besproken met experts uit verschillende vakgebieden. Onderzoek komt pas verder als we samenwerken."