MicroRNA's (miRNA's) zijn evolutionair geconserveerde kleine niet-coderende RNA's - stukjes genetische code die dienen als kritische genregulatoren in veel aspecten van biologische processen die belangrijk zijn voor de menselijke gezondheid. Vanwege hun essentiële rol in genregulatie, miRNA's zijn strak gereguleerd, en abnormale miRNA-expressies zijn in verband gebracht met kanker, neurologische aandoeningen, hart-en vaatziekten, en andere ziekten.

Begrijpen hoe miRNA's worden gereguleerd, is de focus geweest van intensief recent onderzoek. Door de jaren heen, wetenschappers hebben meerdere eiwitregulatoren ontdekt van miRNA-biogenese cellulaire routes, en het wordt vaak waargenomen dat deze eiwitfactoren werken op grotendeels passieve miRNA-verwerkingstussenproducten om hun rijping te sturen. Nutsvoorzieningen, het laboratorium van Qi Zhang, doctoraat, universitair hoofddocent bij de UNC-afdeling Biochemie en Biofysica, ontdekte een nieuw RNA-gecentreerd mechanisme waarmee miRNA-verwerkingstussenproducten direct kunnen spelen, actieve rol bij het reguleren van miRNA-biogenese.

Deze bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Natuur Chemische Biologie , onthullen dat een 'verborgen' regulatielaag waarmee het intrinsieke dynamische ensemble van miRNA-verwerkingstussenproducten de uitkomst van belangrijke biologische processen kan sturen als reactie op omgevings- en cellulaire stimuli in afwezigheid van eiwitfactoren. Als deze processen mislukken, dan kan er ziekte ontstaan. Het begrijpen van de rol van miRNA's bij ziekte is een noodzakelijke stap bij het vinden van nieuwe routes naar betere therapieën.

MicorRNA-21 (miR-21) is betrokken bij de creatie, progressie, metastase van kankergezwellen, en het is betrokken bij celoverleving. Toen het laboratorium van Zhang miR-21 bestudeerde met behulp van NMR-relaxatiedispersie - een geavanceerde beeldvormingstechniek die in staat is om dunbevolkte tijdelijke toestanden te detecteren die vaak conventionele detectietechnieken omzeilen - ontdekten ze dat de voorloper van miR-21 bestaat als een ensemble van dynamische conformationele toestanden, die verrassend gevoelig is voor de zuurgraad van de omgeving.

Ze ontdekten dat, in fysiologische omstandigheden, ongeveer 1 tot 15% van de miR-21-precursor draagt ​​een extra proton, de kleinste chemische modificatie die bekend staat als protonering. Met een levensduur van ongeveer 0,8 milliseconden, deze geprotoneerde toestand sequestreert een sleutelresidu in een nieuwe structuur die de efficiëntie van het verwerken van de voorloper tot volwassen miR-21 aanzienlijk verbetert.

Met deze krachtige "beeldvormings"-technieken, wetenschappers kunnen nu voorbijgaande RNA-toestanden onthullen als de 'verborgen' regulatielagen, inclusief een vluchtige riboswitch-toestand die belangrijk is bij het beheersen van gentranscriptie - een toestand die het Zhang-laboratorium in 2017 ontdekte.

"We denken dat deze technieken meer belofte toevoegen voor nieuwe strategieën om RNA-gerichte therapieën te creëren, " zei Zhang, een lid van het UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. "En dat is ons doel; we hebben beter gerichte therapieën nodig voor veel ziekten, waaronder kankers."