Onderzoekers van de Universiteit van Michigan vieren hun ontdekking van een nieuwe plantenbiochemie en het ongebruikelijke vermogen ervan om cyclische peptiden te vormen:moleculen die veelbelovend zijn in de farmaceutische sector, omdat ze zich kunnen binden aan uitdagende medicijndoelen.

Cyclische peptiden vormen een opkomend en veelbelovend gebied van geneesmiddelenonderzoek.

De nieuwe studie, geleid door onderzoekers Lisa Mydy en Roland Kersten van het U-M College of Pharmacy, onthulde een mechanisme waarmee planten cyclische peptiden genereren. Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology .

Mydy identificeerde de nieuwe plantaardige eiwitvouwing en de nieuwe chemie ervan, die volgens haar nog nooit eerder was gezien. Het eiwit kan cyclische peptiden genereren, waarvan er één potentieel heeft als medicijn tegen kanker.

"Het is buitengewoon spannend", zegt Mydy, een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Medicinale Chemie. "Dit soort ontdekkingen komen niet zo vaak voor."

Mydy en collega's bestudeerden de biosynthese van een klasse macrocyclische peptiden die in planten voorkomen en bekend staan ​​om hun potentiële gebruik als therapeutische geneesmiddelen. Ze identificeerden een "fascinerende nieuwe eiwitvouwing die een heel ongebruikelijk mechanisme heeft om cyclische peptiden te vormen. Het is een nieuwe biochemie die we nog niet eerder hebben gezien", zei Mydy.

De onderzoekers onderzochten ook peptidecyclase, een eiwit genaamd AhyBURP dat wordt aangetroffen in de wortels van de pindaplant, een vertegenwoordiger van het oorspronkelijke Unknown Seed Protein, of USP-type, dat op zijn beurt deel uitmaakt van de BURP-domeineiwitfamilie.

"Er was geen experimentele informatie over ons eiwit AhyBURP," zei Mydy. "De enige aanwijzing die we hadden voor de werking was dat het eiwit koper nodig had om een ​​peptide te cycliseren."

Het onderzoeksteam bestudeerde de eiwitstructuren met röntgenkristallografie en gebruikte de Advanced Photon Source van het Argonne National Laboratory. Daarbij ontdekten ze dat het “eiwit AhyBURP koper en zuurstof gebruikt op een unieke manier die we nog steeds onderzoeken”, zei Mydy.

"De meeste cyclische peptiden hebben een ander enzym nodig om binnen te komen en de cyclisatiechemie te bewerkstelligen," zei ze. “AhyBURP kan het echter binnen hetzelfde eiwit op zichzelf doen. Andere koperafhankelijke eiwitten functioneren door ergens op het peptide zuurstof te binden. Dat zien we niet, en we willen weten waarom. Ik zie dit als het eerste voorbeeld van dit soort chemie dat kan optreden met koper en zuurstof in een eiwit."

De ontdekking van het nieuwe eiwit kwam voort uit lopend werk in het laboratorium van Kersten. Als onderdeel van het U-M Natural Product Discovery Initiative wil het Kersten-lab nieuwe plantaardige chemicaliën ontdekken en onderzoeken die medicijnen kunnen worden en uiteindelijk menselijke ziekten kunnen genezen.

"We gebruiken een moderne aanpak waarbij we de genetische sequenties van planten screenen, op zoek naar genen die verband houden met nieuwe chemie", zegt Kersten, assistent-professor medicinale chemie aan het College of Pharmacy. "Zo hebben we de cyclische peptideproducten en hun onderliggende eiwitten geïdentificeerd als een interessant doelwit."

Deze klasse van peptiden is van belang omdat hun cycliserende eigenschappen ze meer gestructureerd en stabieler maken, waardoor hun potentieel om als medicijn te worden gebruikt toeneemt.

Veel medicijnen, inclusief chemicaliën die zijn afgeleid van levende organismen, zijn cyclisch, wat betekent dat ze zich aan medicijndoelen kunnen binden en gedurende een gewenste tijd intact kunnen blijven in een patiënt. De natuur heeft veel biochemische oplossingen ontwikkeld om dergelijke cyclische moleculen te produceren.

Kersten heeft andere verbindingen geïsoleerd die door dezelfde eiwitfamilie zijn gemaakt en waarvan in laboratoriumtests is aangetoond dat ze onderdrukkende effecten hebben op longkankercellen, dus er is groeiende hoop dat deze ontdekking potentieel zal hebben als toekomstig middel tegen kanker.

"Nu we weten hoe het eiwit eruit ziet voor een van de BURP-domein eiwitten, kunnen we meer ideeën testen over hoe het eiwit de chemische reactie tussen het peptide, koper en zuurstof kan beïnvloeden om cyclische peptiden te vormen", zegt Mydy, een onderzoeker. structuurbioloog en enzymoloog van opleiding.

"Het is een fantastische en uitdagende puzzel om erachter te komen waarom dit gebeurt en om de structuur ervan te begrijpen. Het is buitengewoon opwindend om deel uit te maken van dit soort ontdekkingen die uiteindelijk kunnen leiden tot effectieve farmaceutische therapieën."

Meer informatie: Lisa S. Mydy et al, Een intramoleculaire macrocyclase in de biosynthese van ribosomale peptiden van planten, Natuurchemische biologie (2024). DOI:10.1038/s41589-024-01552-1

Aangeboden door Universiteit van Michigan