Aan het Leibniz Instituut voor Katalyse in Rostock heeft Dr. Johannes Fessler nieuwe methoden ontwikkeld voor de synthese van medicijnprecursoren met behulp van katalysatoren gemaakt van ijzer, mangaan en kobalt. Elk van deze drie chemische elementen heeft het potentieel om een ​​aantal edelmetalen te vervangen die gewoonlijk in de organische chemie worden gebruikt om fijne chemicaliën te katalyseren.

Platina en palladium zijn bijvoorbeeld duur omdat ze zelden voorkomen, de winning ervan is kostbaar en er komen grote hoeveelheden van het broeikasgas CO₂ vrij. . Een van de doelstellingen van de "groene" chemie is daarom om in de toekomst dergelijke edelmetalen bij de organometallische katalyse achterwege te laten.

Johannes Fessler verwierf zijn bevindingen als onderdeel van zijn proefschrift, dat hij in januari verdedigde. Hij heeft erover gerapporteerd in Chemical Science , samen met zijn promotor prof. dr. Matthias Beller en zijn onderzoeksgroepleider dr. Kathrin Junge. U kunt bijvoorbeeld lezen hoe een complexe kandidaat-actieve stof op basis van pyrrool, een veel voorkomende medicijnprecursor, wordt gemaakt uit "eenvoudige uitgangsmaterialen" met behulp van een zuurtolerante homogene ijzerkatalysator en bij kamertemperatuur.

"Homogene" katalyse betekent dat de uitgangsmaterialen, katalysator, oplosmiddel en uiteindelijk het product en bijproduct in één reactievat worden opgelost. Ze moeten daarom na elke reactiestap worden gescheiden, gezuiverd en voorbereid voor de volgende stap, legt Dr. Fessler uit.

"Als het je lukt om één van deze stappen in het chemische proces te besparen, verminder je de benodigde hoeveelheid tijd en materiaal aanzienlijk en minimaliseer je de verspilling." Dit is precies wat hij bereikte met de reactie op pyrrool, met behulp van een reactiecascade.

Het vervangen van edele metalen als katalysatoren door ijzer en dergelijke is internationaal een aantrekkelijk onderzoeksonderwerp geworden. LIKAT heeft de afgelopen jaren een sterke expertise op dit gebied opgebouwd. Johannes Fessler schat dat een kwart van zijn jonge collega's op het instituut in hun proefschriften bezig is met de katalyse van niet-edelmetalen.

Aan de ene kant draagt ​​dit werk bij aan het behoud van hulpbronnen. Dr. Fessler zegt:"De taak van klimaatneutraal, duurzaam beheer staat zowel voor de chemische industrie als voor alle andere sectoren." IJzer is overvloedig aanwezig en vormt 5% van de aardkorst. En na ijzer en titanium is mangaan het meest voorkomende overgangsmetaal (deze naam komt van zijn plaats in het periodiek systeem) op aarde.

Aan de andere kant is er een reden waarom basismetalen tot nu toe slechts een marginale rol hebben gespeeld in de organische chemie. "Ze zijn vaak minder stabiel in katalytische processen dan katalysatoren gemaakt van edele metalen", zegt Dr. Fessler. "Bovendien werken ze meestal bij hoge temperaturen en drukken in het gebied dat ik onderzoek."

Dergelijke barre omstandigheden zouden echter de complexe moleculen in de geneesmiddelenproductie vernietigen. Vooral de chemische structuren die zorgen voor de specifieke werking van een medicijn, de zogenaamde functionele groepen in het molecuul, lopen gevaar.

Hoge chemische precisie bij de implementatie

In dit opzicht is het een groot succes om te kunnen laten zien hoe katalysatoren gemaakt van ijzer, mangaan en kobalt soms met aanzienlijk mildere reactieomstandigheden kunnen omgaan vergeleken met eerdere praktijk.

In het geval van pyrrool zijn dit temperaturen tussen de 20 en 30 graden Celsius. De experimenten van Johannes Fessler brachten nog een voordeel van zijn aanpak aan het licht:zijn niet-edele metaalkatalysatoren zetten zeer nauwkeurig alleen die moleculen om die de scheikundigen nodig hadden voor de daadwerkelijke synthese. "Deze aanpak noemen wij zeer selectief. Er ontstaan ​​nauwelijks bijproducten of afval."

Johannes Fessler testte de betrouwbare werking van zijn reactie op verschillende actieve ingrediënten en medicijnprecursoren. “We wilden ervoor zorgen dat de ijzerkatalysator ook voor deze stoffen de juiste plek in het molecuul activeert en de gevoelige functionele groepen ontziet.” Zo testte de scheikundige zijn methode op onder meer veelgebruikte cholesterolverlagende medicijnen en bloeddrukmedicijnen.

Chemie-excursie:Cascadereactie

Ten slotte vereist de in het begin genoemde cascadereactie als uitgangsstof een stikstofhoudende stof genaamd nitroareen, die in de eerste stap wordt gehydrogeneerd met behulp van mierenzuur en een in de handel verkrijgbare ijzerkatalysator en vervolgens onmiddellijk een daaropvolgende reactie ondergaat om pyrrool te vormen. Pyrrool is een veelgebruikte fijne chemische stof in de farmaceutische sector. Het is een van de heterocyclische, ringvormige koolstofverbindingen waarin één koolstofatoom (C) is vervangen door een ander element, b.v. stikstof (N).

De cascadereactie bestaat uit twee stappen. In de eerste fase wordt het nitroareen gehydrogeneerd om een ​​amine te vormen, ook bekend als aniline, een benzeenring met een aminogroep (NH₂ ), die onmiddellijk in een volgende reactie terechtkomt. In deze daaropvolgende reactie, de tweede stap, wordt de aminogroep gereageerd met een dicarbonylverbinding onder eliminatie van water. Het condenseert dus en vormt pyrrool.

De cascade slaagt dankzij het zure milieu, waarvoor mierenzuur verantwoordelijk is in een dubbele functie:als reductiemiddel en als zuur. Hiervoor is echter een katalysator nodig die goed werkt onder zure omstandigheden. Dit is precies het geval met de op ijzer gebaseerde katalysator die Johannes Fessler gebruikt.

Meer informatie: Johannes Fessler et al, Groene chemieprincipes toepassen op ijzerkatalyse:milde en selectieve dominosynthese van pyrrolen uit nitroarenen, Chemische Wetenschap (2023). DOI:10.1039/D3SC02879H

Aangeboden door Leibniz Instituut voor Katalyse