Wetenschap
Een kortere weg voor het ontdekken van medicijnen:een nieuwe methode voorspelt op grote schaal hoe kleine moleculen interageren met eiwitten
Van de meeste menselijke eiwitten zijn er geen kleine moleculen bekend die ze chemisch binden (zogenaamde "liganden"). Liganden vertegenwoordigen vaak belangrijke startpunten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, maar deze kenniskloof belemmert op kritische wijze de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.
Onderzoekers van CeMM hebben nu, in samenwerking met Pfizer, een methode gebruikt en geschaald om de bindingsactiviteit van honderden kleine moleculen tegen duizenden menselijke eiwitten te meten.
Deze grootschalige studie bracht tienduizenden ligand-eiwitinteracties aan het licht die nu kunnen worden onderzocht voor de ontwikkeling van chemische hulpmiddelen en therapieën. Bovendien maakt het, mogelijk gemaakt door machinaal leren en kunstmatige intelligentie, onbevooroordeelde voorspellingen van hoe kleine moleculen interageren met alle eiwitten die aanwezig zijn in levende menselijke cellen.
Deze resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Science , en alle gegenereerde gegevens en modellen zijn vrij beschikbaar voor de wetenschappelijke gemeenschap.
Het merendeel van alle medicijnen zijn kleine moleculen die de activiteit van eiwitten beïnvloeden. Deze kleine moleculen zijn – mits goed begrepen – ook hulpmiddelen van onschatbare waarde om het gedrag van eiwitten te karakteriseren en om fundamenteel biologisch onderzoek te doen.
Gezien deze essentiële rollen is het verrassend dat tot nu toe voor meer dan 80% van alle eiwitten geen kleine molecuulbinders zijn geïdentificeerd. Dit belemmert de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en therapeutische strategieën, maar verhindert ook nieuwe biologische inzichten in gezondheid en ziekte.
Om deze kloof te dichten hebben onderzoekers van CeMM in samenwerking met Pfizer een experimenteel platform uitgebreid en geschaald waarmee ze kunnen meten hoe honderden kleine moleculen met verschillende chemische structuren interageren met alle tot expressie gebrachte eiwitten in levende cellen.
Dit leverde een rijke catalogus op van tienduizenden ligand-eiwit-interacties die nu verder kunnen worden geoptimaliseerd om startpunten voor verdere therapeutische ontwikkeling te vormen.
In hun onderzoek heeft het team onder leiding van CeMM PI Georg Winter dit geïllustreerd door kleine molecuulbinders van cellulaire transporters, componenten van de cellulaire afbraakmachinerie en te weinig bestudeerde eiwitten te ontwikkelen die betrokken zijn bij cellulaire signaaltransductie. Bovendien zijn er, door gebruik te maken van de grote dataset, modellen voor machinaal leren en kunstmatige intelligentie ontwikkeld die kunnen voorspellen hoe extra kleine moleculen interageren met eiwitten die tot expressie worden gebracht in levende menselijke cellen.
"We waren verbaasd om te zien hoe kunstmatige intelligentie en machinaal leren ons begrip van het gedrag van kleine moleculen in menselijke cellen kunnen vergroten. We hopen dat onze catalogus van interacties tussen kleine moleculen en eiwitten en de bijbehorende kunstmatige intelligentiemodellen nu een kortere weg kunnen bieden in de ontdekking van geneesmiddelen nadert", zegt Winter.
Om de potentiële impact en bruikbaarheid voor de wetenschappelijke gemeenschap te maximaliseren, worden alle gegevens en modellen gratis beschikbaar gesteld via een webapplicatie.
"Dit was een uitstekend partnerschap tussen de industrie en de academische wereld. We zijn verheugd de resultaten te kunnen presenteren die zijn verkregen door drie jaar nauwe samenwerking en teamwerk tussen de groepen. Het was een geweldig project", zegt Dr. Patrick Verhoest, Vice President en Hoofd of Medicine Design bij Pfizer.