Wetenschap
Chemici ontwikkelen een nieuwe methode voor het maken van gamma-chirale centra op eenvoudige carbonzuren
Scheikundigen van Scripps Research hebben een lang ongrijpbare prestatie geleverd in de synthetische chemie:de uitvinding van een breed bruikbare methode voor het construeren van "gamma-chirale centra" op eenvoudige uitgangsverbindingen die carbonzuren worden genoemd. De methode breidt aanzienlijk het vermogen van scheikundigen uit om complexe farmaceutische moleculen en andere waardevolle chemische producten te bouwen en te modificeren.
Het artikel, "Enantioselectieve Remote Methyleen C−H (Hetero)Arylation of Cycloalkane Carbon Acids", is gepubliceerd in het tijdschrift Science .
De term chiraal verwijst naar een soort asymmetrie waardoor sommige chemische verbindingen in links- en rechtshandige vormen kunnen bestaan. Vaak heeft slechts één van deze vormen de gewenste biochemische activiteit, maar voor synthetische chemici zijn stereoselectieve reacties (die precies de gewenste vorm opleveren) bijna altijd een uitdaging.
De nieuwe methode maakt mogelijk wat onmogelijk was, behalve in beperkte gevallen:het creëren van een centrum van chirale asymmetrie op een moeilijk bereikbare positie, de "gamma" -positie op een cyclisch carbonzuur.
"Deze aanpak biedt ongekende en relatief gemakkelijke toegang tot een brede reeks chirale koolstofcycli die bevoorrechte structuren zijn voor programma's voor de ontdekking van geneesmiddelen in de farmaceutische industrie", zegt senior auteur Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank en Bertha Hupp hoogleraar scheikunde en Bristol Myers Squibb bijzondere leerstoel in scheikunde bij Scripps Research.
De co-eerste auteurs waren Tao Zhang, Ph.D., en Zi-Yu Zhang, Ph.D., beiden postdoctoraal onderzoeksmedewerkers in het Yu-lab.
Een potentieel waardevolle maar ongrijpbare methode
De ontwikkeling van farmaceutische producten of andere chemische producten met kleine moleculen omvat doorgaans de constructie van vele honderden of duizenden verbindingen, die elk een variatie op een centraal structureel thema vertegenwoordigen. Zodra deze "bibliotheken" van verbindingen zijn geconstrueerd, worden ze methodisch getest op de gewenste biologische of chemische activiteit; op deze manier kunnen ontwikkelaars zich richten op de beste samenstelling voor verdere verfijning.
Bij het construeren van deze bibliotheken en bij het maken van meer verfijnde varianten willen scheikundigen uiteraard graag beschikken over gemakkelijke en veelzijdige technieken voor het bouwen en modificeren van moleculen. Maar hoewel hun instrumenten in de loop der jaren enorm zijn verbeterd, zijn sommige vormen van moleculaire transformatie in wezen onuitvoerbaar gebleven, ondanks de duidelijke waarde die ze zouden hebben.
Gamma-chirale centrumconstructie met gebruikmaking van gemakkelijk verkrijgbare carbonzuren is daar één van, en trotseert de inspanningen van vooraanstaande synthetische chemielaboratoria.
Het succes van het Yu-lab was afhankelijk van de ontwikkeling van speciale 'ligand'-moleculen die zowel oxazoline- als pyridon-structurele elementen bevatten. Ligandmoleculen helpen de reactiekatalysator op de juiste plek op de oorspronkelijke verbinding te brengen.
In dit geval hechten ze zich aan één punt op het uitgangscarbonzuur – dat een ring van voornamelijk koolstofatomen bevat – en sturen ze een bindingsverbrekend palladiumatoom naar de verre gammapositie aan de andere kant van de ring. Het effect is dat op de beoogde plek een waterstofatoom wordt verwijderd uit het koolstofatoom in de hoofdketen, waardoor een nieuw cluster van atomen zich aan de koolstof kan binden, waardoor de molecuul op een precieze manier complexer wordt.
Dit type reactie wordt een 'C-H-activatie' genoemd, en de afgelopen tien jaar hebben Yu en zijn team vergelijkbare C-H-activeringsmethoden gerapporteerd voor het construeren van chirale centra op 'alfa'- en 'bèta'-posities op carbonzuren.
De scheikundigen demonstreerden de kracht en veelzijdigheid van hun nieuwe methode door deze te gebruiken om gamma-chirale centra te maken op een grote verscheidenheid aan relatief eenvoudige carbonzuur-uitgangsverbindingen die ringen van vijf tot acht koolstofatomen bevatten.
In één geval bereikten ze een eenstapssynthese van een chirale versie van een medicijnmolecuul tegen kanker, een zogenaamde HDAC-remmer – waarvan de standaard, gepatenteerde synthesemethode tien stappen en een kostbare scheiding vereist om zuivere monsters van de linkshandige of rechtshandige te verkrijgen. formulier ingeleverd.
Het team gebruikte de nieuwe techniek ook om complexiteit toe te voegen aan bestaande medicijnmoleculen, waaronder het steroïde hormoon pregnenolone.
Ten slotte lieten de scheikundigen zien dat ze hun nieuwe aanpak achtereenvolgens op een startmolecuul konden gebruiken om drie chirale centra te construeren, waaronder een zeer uitdagend 'delta'-chiraal centrum.
Het Yu-lab werkt er nu aan om de nieuwe aanpak uit te breiden, zodat deze kan worden gebruikt voor het maken van andere soorten chirale moleculen.