Elke keer dat een nieuw kankermedicijn wordt aangekondigd, vertegenwoordigt het honderden onderzoekers die jaren achter de schermen werken aan het ontwerpen en testen van een nieuw molecuul. Het medicijn moet niet alleen effectief zijn, maar ook zo veilig mogelijk en gemakkelijk te produceren - en deze onderzoekers moeten kiezen uit duizenden mogelijke opties voor de chemische structuur ervan.

Maar het bouwen van elke mogelijke moleculaire structuur om te testen is een moeizaam proces, zelfs als onderzoekers gewoon een enkel koolstofatoom willen veranderen.

Een nieuwe techniek gepubliceerd door chemici van de Universiteit van Chicago en het farmaceutische bedrijf Merck &Co. in het tijdschrift Science biedt een manier om dat proces over te slaan, waardoor wetenschappers snel en gemakkelijk nieuwe interessante moleculen kunnen produceren.

"Hierdoor kun je een aanpassing maken aan een complex molecuul zonder dat je het ontwerpproces helemaal opnieuw hoeft te beginnen", zegt Mark Levin, assistent-professor scheikunde aan UChicago en co-auteur van de nieuwe studie. "Onze hoop is om ontdekkingen te versnellen door de tijd en energie die in dat proces zit te verminderen."

Het huis platgooien

Terwijl onderzoekers een molecuul overwegen, zijn er veel tweaks die ze misschien willen testen. Het bevestigen van een paar waterstofatomen in plaats van stikstofatomen, bijvoorbeeld, kan het voor het lichaam gemakkelijker maken om het medicijn op te nemen. Misschien zou het verwijderen van één koolstofatoom een ​​bepaalde bijwerking verminderen. Maar het daadwerkelijk maken van dat nieuwe molecuul kan verrassend moeilijk zijn.

"Hoewel het er aan de oppervlakte uitziet als een kleine schakelaar, zijn er bepaalde dingen die niet kunnen worden opgelost zonder helemaal terug te gaan naar het begin en helemaal opnieuw te beginnen", zei Levin. "Het zou zijn alsof je met een aannemer praat over het opknappen van één badkamer in je huis, en hij zegt:" Sorry, we zouden het hele huis moeten platwalsen en opnieuw moeten beginnen.'"

Levin's lab heeft zich ten doel gesteld om dat moeizame proces te omzeilen en wetenschappers in staat te stellen een of twee wijzigingen aan te brengen in een bijna voltooid molecuul.

In dit geval wilden ze in staat zijn om een ​​enkele binding uit een populaire en bruikbare klasse van moleculen, chinoline-oxiden genaamd, te knippen en deze om te zetten in een ander type molecuul dat indolen wordt genoemd. "In wezen willen we een enkel koolstofatoom eruit halen en al het andere nog steeds verbonden laten alsof het er nooit was", zei Levin.

Ze stuitten op een oude techniek uit de jaren vijftig en zestig die licht gebruikt om bepaalde reacties te katalyseren. Het wordt tegenwoordig niet veel gebruikt omdat de methode krachtig maar zonder onderscheid was; de kwiklampen die in de jaren zestig werden gebruikt, schenen het volledige lichtspectrum, wat te veel reacties in het molecuul veroorzaakte - niet alleen de reacties die de wetenschappers wilden.

Maar Jisoo Woo, een UChicago Ph.D. student en eerste auteur van het nieuwe artikel, dacht dat de resultaten anders zouden kunnen zijn met nieuwere LED-lampen die in het afgelopen decennium beschikbaar zijn gekomen. Deze lampen kunnen worden geprogrammeerd om alleen bepaalde golflengten van licht uit te zenden.

Het werkte. Door alleen op een bepaalde golflengte te schijnen, konden de wetenschappers slechts één bepaalde reactie katalyseren, die de koolstofbindingen snel en gemakkelijk verbrak.

Levin, Woo en hun collega's wilden weten hoe breed deze techniek zou kunnen zijn. Ze werkten samen met Alec Christian, een wetenschapper bij het farmaceutische bedrijf Merck, om het te testen op verschillende sets moleculen.

De techniek was veelbelovend in verschillende families van moleculen.

"We hebben bijvoorbeeld laten zien dat we het cholesterolgeneesmiddel pitavastatine kunnen nemen en het kunnen omzetten in een ander cholesterolgeneesmiddel, fluvastatine genaamd. Dit zijn twee totaal verschillende moleculen die alleen verband houden met één koolstofatoomverwijdering," zei Woo. "Vóór deze methode moest je het maken van twee totaal verschillende processen en uitgangsmaterialen. Maar we waren in staat om slechts één medicijn te nemen en het in één transformatie in een ander medicijn te veranderen."

De wetenschappers hopen dat dit proces het proces van het ontwerpen van nieuwe moleculen kan vergemakkelijken en versnellen, vooral degenen die deze specifieke transformatie met zich meebrengen, die chemici een 'scaffold-hop' noemen.

"Er zijn allerlei soorten steigerhop waar het een zeer bruikbare molecule kan opleveren, maar de tijd die ermee gemoeid is, is gewoon onbetaalbaar en daarom kijken scheikundigen er nooit naar", zegt Levin. "Misschien zijn er fenomenale geneesmiddelen die zich daar verbergen omdat teams gewoon niet de tijd konden krijgen om opnieuw te beginnen."

Christian was het daarmee eens:"Er zijn projecten waarvan ik heb gezien dat ze op een kruispunt kwamen omdat iemand zo'n verandering wil proberen, maar het zou een maand duren om zelfs maar de eerste chemie uit te werken. Terwijl je met dit proces je antwoord in per dag. Ik denk dat veel mensen deze methode willen gebruiken."

Om een ​​deel van dit onderzoek uit te voeren, gebruikten de wetenschappers de ChemMatCARS-bundellijn bij de Advanced Photon Source, een enorme röntgensynchrotronfaciliteit in het Argonne National Laboratory van het Amerikaanse Department of Energy. + Verder verkennen

Moleculen bouwen zoals Tinkertoys? Een doorbraakstudie kan de weg effenen