De schors van de Galbulimima belgraveana-boom, die alleen in afgelegen regenwouden van Papoea-Nieuw-Guinea en Noord-Australië wordt gevonden, wordt al lang door inheemse mensen gebruikt voor zowel genezing als ceremonie. Een thee die van de schors wordt gebrouwen, veroorzaakt niet alleen een droomachtige toestand, maar zou ook pijn en koorts verlichten. Om deze effecten te onderzoeken, hebben onderzoekers meer dan 40 unieke chemicaliën uit de boomschors geïsoleerd, maar ze hebben moeite gehad om de verbindingen in het laboratorium te reproduceren of hun biologie te bestuderen.

Nu hebben wetenschappers van Scripps Research een methode ontwikkeld om een ​​van deze chemicaliën te synthetiseren, bekend als GB18. Hun aanpak, online beschreven in het tijdschrift Nature op 12 mei 2022, bevat een nieuw type reactie dat nuttig zou kunnen zijn bij het synthetiseren van andere chemicaliën. Het liet hen ook genoeg GB18 produceren om de effecten ervan op menselijke hersencellen te bestuderen en te ontdekken dat de chemische stof zich bindt aan opioïde receptoren - dezelfde moleculen die het doelwit zijn van veel pijnstillers. Hoewel opioïde pijnstillers deze receptoren activeren, schakelt GB18 ze uit - een functie waarvan sommige onderzoekers veronderstellen dat deze nuttig kan zijn bij de behandeling van depressie en angst.

"Dit laat zien dat de westerse geneeskunde de markt voor nieuwe therapieën niet in het nauw heeft gedreven; er zijn traditionele medicijnen die nog steeds wachten om bestudeerd te worden", zegt senior auteur Ryan Shenvi, Ph.D., een professor in de chemie bij Scripps Research. "We hopen dat we van GB18 een nuttig medicijn kunnen maken."

In de jaren vijftig trok Galbulimima belgraveana de aandacht van Australische onderzoekers, die de chemicaliën, GB-alkaloïden genaamd, begonnen te isoleren en te bestuderen. Sommige GB-alkaloïden bleken de spasmen van gladde spieren te verminderen. Sommigen verhoogden de hartslag, terwijl anderen het verlaagden. Een structurele uitbijter, GB18, beïnvloedde het muisgedrag en bleek psychotroop te zijn. Maar zonder de mogelijkheid om de verbindingen in het laboratorium te recreëren, was het moeilijk om hun potentiële therapeutische waarde verder na te streven.

Sommige leden van het Shenvi-lab hebben onlangs manieren bedacht om andere GB-alkaloïden te synthetiseren - beschreven in Wetenschap in maart 2022 - Scripps-afgestudeerde student Stone Woo pakte GB18 aan. De structuur was bijzonder lastig, met een chemische ring weggestopt in een moeilijk toegankelijke zak, zoals het handvat van een mok aan de binnenkant van een kopje in plaats van aan de buitenkant. Woo ontdekte echter een reeks chemische stappen die de gewenste structuur konden produceren, precies de structuur van GB18 nabootsend die van nature in Galbulimima belgraveana-schors voorkomt.

"Stone was in staat om deze prachtige choreografie te bedenken om kleine chemicaliën samen te brengen om het complexe sterrenbeeld GB18 samen te stellen", legt Shenvi uit. "Hij ontwikkelde een manier om dit ringmotief te bouwen dat ongekend is."

De methode die Woo bedacht, liet hem in feite bepalen aan welke kant van GB18 de ring kon worden vastgespijkerd - een innovatie met implicaties voor het maken van varianten van GB18 en voor het uitvoeren van andere chemische syntheses met vergelijkbare ringen.

"De manier waarop we deze moleculaire verbindingen efficiënt konden samenstellen, zou in andere contexten nuttig kunnen zijn", zegt Woo.

Toen de onderzoekers eenmaal een middel hadden om GB18 te synthetiseren, produceerden ze er genoeg van om te gebruiken in screeningsexperimenten die werden uitgevoerd door het National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program, geleid door professor Bryan Roth van UNC Chapel Hill. Deze schermen onthulden dat GB18 aan twee verschillende opioïde receptoren in de hersenen bond. Deze receptoren waren nooit eerder geïdentificeerd als doelwitten van GB-alkaloïden en vertegenwoordigen de eerste nieuwe receptoren die in meer dan 35 jaar aan Galbulimima belgraveana-activiteit zijn gekoppeld.

Nu bestuderen de onderzoekers de exacte biologische impact van de binding van GB18 aan de opioïde receptoren. Terwijl opioïde medicijnen die betrokken zijn bij de aanhoudende overdosisepidemie deze receptoren zullen activeren, lijkt GB18 ze uit te schakelen. Shenvi zegt dat GB18 misschien nuttig kan zijn als antidepressivum of anti-angstmedicijn, maar er is meer werk nodig om het aan te passen aan menselijk gebruik. + Verder verkennen

Onderzoekschemici vinden een snelle manier om nieuwe neuroactieve verbindingen te synthetiseren die worden gevonden in regenwoudbomen