Onderzoekers van de Universiteit van Zürich hebben de driedimensionale structuur bepaald van een receptor die de afgifte van calcium uit botten regelt. De receptor is nu een van de belangrijkste kandidaten voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van osteoporose. Het kennen van de blauwdruk van de receptor zal van groot belang zijn voor het ontwerpen van medicijnen die zelfs kunnen helpen bij het opnieuw opbouwen van botten.

Osteoporose treft ongeveer 400, 000 mensen in Zwitserland, meestal vrouwen na de menopauze. Het wordt vaak beschreven als een stille ziekte, omdat botverlies in de loop van de jaren meestal beetje bij beetje optreedt en zonder symptomen. Het lichaam neemt geleidelijk calcium op uit de botten, die broos worden. Dit proces wordt gecontroleerd via het zogenaamde parathyroïdhormoon (PTH) en een nauw verwant peptide - een eiwitfragment. Ze binden aan de PTH-1-receptor, waardoor het lichaam wordt verteld om calcium uit het bot af te geven of nieuw bot te bouwen.

Een uiterst moeilijke onderneming

Een team onder leiding van Andreas Plückthun, professor aan de afdeling Biochemie van de Universiteit van Zürich (UZH), heeft nu de driedimensionale structuur van de PTH-1-receptor kunnen bepalen. De atomaire structuur kan nu dienen als blauwdruk voor de toekomstige ontwikkeling van medicijnen. Dergelijke receptorbindende verbindingen kunnen vertragen, en misschien zelfs omgekeerd, osteoporose tot op zekere hoogte. Het bepalen van de structuur van deze receptor was een uiterst zware onderneming, omdat cellen er maar een zeer kleine hoeveelheid van produceren, en het is ook erg onstabiel. "De gerichte evolutie- en eiwitmanipulatiemethoden die we de afgelopen jaren hebben ontwikkeld, waren absoluut essentieel om dit mogelijk te maken, " legt Andreas Plückthun uit.

Een van de meest effectieve huidige behandelingen voor ernstige osteoporose omvat het gebruik van stoffen die lijken op het natuurlijke hormoon en het verwante peptide. "Echter, deze behandeling is extreem duur. De stoffen moeten eenmaal per dag in de dij of de buik worden geïnjecteerd, en de behandeling heeft ook aanzienlijke bijwerkingen, " zegt Christoph Klenk, co-auteur van de studie. De wetenschappers zijn ervan overtuigd dat dankzij de nieuwe inzichten in de mechanismen van de PTH-1-receptor, er kunnen nieuwe medicijnen worden ontwikkeld die geen van de eerdere nadelen hebben. "De receptor is als een slot, en de peptiden zijn de sleutels die het draaien, ", beschrijft Plückthun. "Het hebben van de atomaire 3D-blauwdruk op een computerscherm geeft ons een ongekend niveau van inzicht in hoe het slot werkelijk werkt."

Een hele klasse receptoren begrijpen

De PTH-1-receptor is een lid van de familie van aan G-eiwit gekoppelde receptoren. Vooral, deze omvatten receptoren die aan andere hormonen binden, zoals degenen die betrokken zijn bij het beheersen van diabetes. Het werk van de UZH-wetenschappers werpt dus ook licht op hoe de hele familie van receptoren werkt, aangezien de PTH-1-receptor tot nu toe op het hoogste detailniveau voor elk van deze receptoren werd onderzocht. Dit heeft de wetenschappers in staat gesteld om zowel overeenkomsten als verschillen met andere klasse B-receptoren te beschrijven. "Het hebben van de blauwdruk van het slot geeft ons nog geen sleutel, maar nu is het mogelijk om er een te bouwen, ", zegt Andreas Plückthun.